近日，賽諾菲1類新藥「SAR443122 硬膠囊」在國內(nèi)獲批臨床，用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。據(jù)悉，SAR443122是賽諾菲從Denali公司引進(jìn)的一款RIPK1抑制劑，被開發(fā)用于治療一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病和全身炎癥性疾病。
目前，SAR443122在國外針對中重度亞急性或盤狀/慢性皮膚紅斑狼瘡和中重度潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)已進(jìn)入2期臨床。
關(guān)于RIPK1靶點(diǎn)
RIPK1，即受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶1，是一種多結(jié)構(gòu)域蛋白，包括N末端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C末端死亡結(jié)構(gòu)域，其中C端死亡結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與其他含死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的同二聚和異二聚，N端激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)反式自身磷酸化以促進(jìn)自身激活。RIPK1廣泛表達(dá)于各種細(xì)胞類型，其中脂肪、內(nèi)皮、血管周圍細(xì)胞簇中表達(dá)最為豐富，免疫細(xì)胞簇（樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞）中也所表達(dá)。
RIPK1具有雙重免疫調(diào)節(jié)作用，一方面可作為支架促進(jìn)MAPK和NF-κB信號通路激活，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞存活，并抑制細(xì)胞凋亡；另一方面，異常調(diào)控的RIPK1激酶活性將造成細(xì)胞壞死。
RIPK1是NF-κB促存活信號和細(xì)胞死亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)控因子，而NF-κB 信號傳導(dǎo)響應(yīng)人類疾病中廣泛的炎性和促死性刺激。研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫疾病和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病的病理樣本中均存在RIPK1激酶的激活，抑制RIPK1激酶活性已在多種人類疾病動(dòng)物模型中顯示出功效。
RIPK1抑制劑研究進(jìn)展
RIPK1被認(rèn)為是一個(gè)極具前景的靶點(diǎn)，有望用于治療自身免疫病、炎癥、神經(jīng)退行性疾病、缺血和急性疾?。ɡ缰匕Y新冠肺炎敗血癥）等多種疾病。目前，全球已出現(xiàn)多款在研RIPK1抑制劑，詳見下表。
• GSK2982772是全球第一個(gè)獲批進(jìn)入臨床RIPK1抑制劑。GSK另一款RIPK1抑制劑GSK3145095具有優(yōu)秀的藥代藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，被開發(fā)單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌，以及聯(lián)合pembrolizumab或者其他抗癌藥物治療胰 腺導(dǎo)管腺癌、非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌以及黑色素瘤等多種實(shí)體瘤。
• SAR443122是一款RIPK1靶向小分子抑制劑，具有外周限制性，不能穿過血腦屏障，被開發(fā)用于治療自身免疫性疾病。而SAR443820是一種新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性小分子RIPK1抑制劑，具有穿越血腦屏障的潛力。在健康志愿者中進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)中，SAR443820在耐受性良好的劑量下，表現(xiàn)出與靶點(diǎn)的強(qiáng)力相互作用。SAR443820曾被FDA授予治療ALS的快速通道資格。
• GFH 312是國內(nèi)首 個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的RIPK1抑制劑。臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：GFH 312在低劑量下可完全改善急性系統(tǒng)性炎癥動(dòng)物模型的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并顯著抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物顯著改善行動(dòng)能力。澳大利亞完成的1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：GFH 312安全性、耐受性良好，并呈現(xiàn)出理想的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。2022年8月，GFH 312在美國獲批2期臨床，針對外周動(dòng)脈疾病伴間歇性跛行患者。
• R552是每天一次口服的RIPK1抑制劑，臨床前研究被證實(shí)可以在小鼠中預(yù)防關(guān)節(jié)和皮膚炎癥。目前，已在健康人群中完成1期安全性測試試驗(yàn)，與競品相比，顯示出潛在的best-in-class的治療狀態(tài)。
• SIR1-365是維泰瑞隆申報(bào)的首 個(gè)新藥，已在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出預(yù)防或減輕一系列疾病進(jìn)展的潛力，包括多發(fā)性硬化（EAE模型）、阿爾茨海默病、ALS、SIRS等。而且，在美國，SIR1-365還登記開展一項(xiàng)用于COVID-19重癥患者治療的1期臨床。
• RI-962是華西醫(yī)院楊勝勇團(tuán)隊(duì)開發(fā)的選擇性RIPK1小分子抑制，在TNFα誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和DSS誘導(dǎo)的炎癥性腸病（IBD）的小鼠模型上評價(jià)RI-962體內(nèi)效果的研究結(jié)果顯示：RI-962通過抑制RIPK1激酶活性進(jìn)而改善了TNFα誘導(dǎo)SIRS和DSS誘導(dǎo)的IBD損傷。
而且，圍繞上述藥物，企業(yè)間還達(dá)成了數(shù)項(xiàng)交易：2018年10月，賽諾菲與Denali就SAR443122、SAR443820兩款RIPK1抑制劑達(dá)成了全球開發(fā)和商業(yè)化合作，交易金額超11.25億美元；2021年2月，禮來與Rigel Pharmaceuticals簽訂一項(xiàng)全球獨(dú)家許可和戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)RIPK1激酶抑制劑R552，交易金額達(dá)9.6億美元。
總結(jié)
整體來看，在研RIPK1抑制劑多處于早期臨床，主要被開發(fā)用于治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等，而適應(yīng)癥主要取決于RIPK1抑制劑是否具有腦滲透性。不過新藥研發(fā)是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，RIPK1抑制劑的研發(fā)也不例外，目前毒 性問題似乎是困擾RIPK1抑制劑的重要障礙，DNL747、DNL104、GSK3145095、GSK2982772四款RIPK1抑制劑已先后終止。
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