干擾素抗病毒作用機制及其在疾病治療中的應用

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作者：小泥沙來源：CPHI制藥在線

2023-04-07

自從干擾素產品在我國上市以來，獲批的治療適應癥已擴大到幾十種疾病，主要包括治療病毒性疾病和腫瘤。干擾素在治療皮膚科疾病方面也已得到廣泛應用，包括帶狀皰疹、生殖器皰疹，尖銳濕疣、尋常疣、扁平疣和皮膚腫瘤等。此外，干擾素在抗炎癥反應以及維持機體生理動態(tài)平衡方面也發(fā)揮著重要作用。

干擾素（interferon IFN）是一類重要的細胞因子，能直接參與上皮細胞的抗病毒免疫反應，介導天然免疫應答誘導 IFN 刺激基因（interferon stimulated gene，ISG）的表達，從而使機體快速建立針對病毒侵染的天然免疫防線。根據(jù)干擾素結構特點，結合受體和生物活性，人干擾素可分為3類，即Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型干擾素，其基因分別位于人9p21-22、12q24.1和19q13.13 染色體。在人類三種類型的干擾素中，Ⅰ型干擾素主要包括 IFN-α，IFN-β等20種亞型，Ⅱ型干擾素只有 IFN-γ，Ⅲ型干擾素包括 IL-29 ( IFN-λ1) 等 4 種亞型。大多數(shù)被病毒感染的細胞都可以產生Ⅰ型干擾素，分泌的 IFN-α/β 可與鄰近未被感染的細胞上的共同受體結合并啟動旁分泌信號級聯(lián)反應。Ⅰ型和Ⅲ型干擾素被認為是經(jīng)典的抗病毒干擾素，α 型干擾素是臨床治療抗病毒的主要亞型，主要分為α-1b、α-2b、α-2a 等亞型。近期研究表明，Ⅲ型干擾素與黏膜免疫有重要的關系，而IFN-γ 也具有良好的病毒抑制特性。

干擾素抗病毒作用機制

干擾素激活分子在病毒復制周期的許多階段表現(xiàn)出抗病毒活性，包括病毒進入、轉錄、RNA 穩(wěn)定性、翻譯、成熟和釋放等階段。這種作用是在抗病毒基因表達的調節(jié)下進行的。

①病毒的附著和進入。HPSE 是一種編碼乙酰肝素酶的干擾素誘導基因（ISG），HPSE 的異位表達可廣泛抑制甲病毒、黃病毒、副粘病毒和諾如病毒。病毒進入是多個ISG 靶向的階段，IFITM 蛋白質是經(jīng)典的 ISG，可破壞多種包膜病毒的進入，IFITM 蛋白將病毒顆粒運輸?shù)浇到馊苊阁w中，可有效地阻止病毒的進入。CH25H 是一種干擾素誘導酶，可將膽固醇轉化為25-羥基膽固醇(25-HC)，25-HC 膜擾動功能抑制病毒進入。最近發(fā)現(xiàn)的靶向病毒進入的 ISG人類核受體輔激活因子 7 ( NCOA7) 可以結合液泡H + -ATP 酶，促進囊泡酸化和內吞物的降解，從而抑制通過內吞作用進入細胞的多種病毒的感染。此外，在病毒基因表達開始之前的進入后病毒過程也可以被 ISG 干擾，以及某些ISG 還能特異性地阻斷病毒通過核孔復合體。

②病毒基因組的擴增。IFI16是一種 IFN 誘導的 DNA 傳感器，被證明可以干擾人類巨細胞病毒基因的轉錄。RBBP6 是一種泛素E3 連接酶，RBBP6可直接與埃博拉病毒 VP30 蛋白相互作用，從而阻止VP30與病毒NP 蛋白的相互作用并干擾病毒轉錄。干擾素能強烈誘導2-5A 寡合成酶/核糖核酸酶L系統(tǒng)，核糖核酸酶L被雙鏈 RNA 激活可降解所有單鏈 RNA，從而抑制病毒復制。

③病毒蛋白質的翻譯。在病毒復制周期中，干擾素通過多種機制靶向病毒蛋白翻譯。干擾素通過PKR 基因啟動子中的 ISRE 和 GAS 刺激蛋白激酶 R( protein kinase R，PKR) 的表達，進而將翻譯起始因子 eIF2-α 的51位Ser 磷酸化。eIF2-α-GTP 是啟動病毒翻譯所必需的。eIF-2B從每輪翻譯起始后回收 eIF2-α-GDP，進行鳥嘌呤核苷酸交換，產生eIF2-α-GTP。然而，eIF-2B優(yōu)先與 eIF2-α 的磷酸化形式結合。因此，eIF-2B 的細胞儲備被隔離在非活性復合物 eIF2α-GDP-eIF-2B中，從而快速抑制病毒蛋白的翻譯。此外，PKR 還通過調節(jié) STAT1 的絲氨酸磷酸化和 IκB 的磷酸化，從而激活NF-κB 依賴性基因，在細胞增殖、腫瘤抑制和信號轉導中發(fā)揮作用。IFIT 家族(包括人類的 IFIT1、IFIT2、IFIT3和IFIT5) 利用多種機制靶向病毒蛋白的產生，如結合 eiF3C 或 eiF3E 以抑制翻譯起始。

④病毒顆粒的組裝和釋放。病毒復制周期的后期包括病毒粒子組裝、運輸和從細胞中釋放。與病毒復制周期的早期階段相比，針對這些步驟的 ISG較少。Tetherin 是一種跨膜蛋白，可以將萌芽病毒粒子錨定到細胞表面并阻止它們釋放。CNP( 2-環(huán)核苷酸-3-磷酸二酯酶) 結合Gag 并抑制 HIV-1顆粒組裝。鳥苷酸結合蛋白 5( GBP5) 阻礙病毒包膜糖蛋白組裝病毒粒子。另外，Ⅰ型干擾素作為抗病毒細胞因子發(fā)揮作用。IFN-α 激活 NK 細胞，進而破壞病毒和其他靶細胞，增加 B 細胞的增殖，B 細胞分泌抗病原體的抗體，通過上調表面細胞MHCⅠ類分子的表達，增強CD8+T 細胞的反應。Ⅰ型干擾素還上調 IL-12Rb，增加 MHC Ⅱ類分子的表達。IFNα-1b 可以增加單核細胞 MHCⅡ抗原的表達。炎癥性干擾素信號促進和調節(jié)巨噬細胞和樹突狀細胞的發(fā)育、成熟和刺激能力。這些效應促進抗病毒抗體的產生，限制病毒復制以限制系統(tǒng)性病毒持續(xù)性。

干擾素在疾病治療中的應用

①皮膚科疾病。2021年《中國尖銳濕疣臨床診療指南》強烈推薦皮損內注射干擾素，證據(jù)等級為A ，2020 年歐洲皮膚病與性病學會發(fā)布了《生殖器傳染性軟疣管理指南》，將干擾素作為免疫抑制劑，2019 年《帶狀皰疹臨床路徑》中推薦干擾素作為免疫增強劑，2018 年德國頒布的《HPV 感染及其相關病變的診療指南》中將 IFN-α(局部用或病灶內用藥)作為首選治療方案之一。2014 年發(fā)布的《英國肛門-生殖器皰疹指南》提及有證據(jù)顯示三氟胸苷單獨或聯(lián)合 IFN-α 可以治療耐受性生殖器皰疹。并且，根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗來看，IFN-α 也在實際臨床應用中顯示出了很好的效果。

②抗病毒藥物和免疫調節(jié)。作為廣譜抗病毒藥物和免疫調節(jié)劑，干擾素在臨床上早已廣泛用于治療各種兒童病毒性疾病，《重組人干擾素α1b 在兒科應用的專家共識》，《手足口病診療指南》和《α干擾素在兒科臨床合理應用專家共識》等眾多指南共識明確闡明干擾素可用于小兒病毒性肺炎、手足口病、皰疹性咽峽炎和毛細支氣管炎等。

③肝病治療。α-干擾素是治療慢性活動性乙型肝炎的首選藥物，2019 年《中國慢性乙型肝炎防治指南》推薦 PEG-IFN-α 和 IFN-α用于治療慢性乙型肝炎。干擾素也是治療丙型肝炎的有效藥物之一，可抑制急性丙型肝炎轉化為慢性丙型肝炎。

④治療SARS-CoV-2。干擾素吸入給藥能夠以更小的劑量實現(xiàn)高氣道暴露，快速達到肺部起效濃度，減少全身副作用。我國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的多版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中均提出可用 IFN-α 霧化吸入進行抗病毒治療，在新冠肺炎診療方案試行第八版中闡明抗病毒治療可單獨用 IFN-α，成人每次500萬U或相當劑量，加入滅菌注射用水 2mL，2次/d，霧化吸入，療程不超過 10 d。此外，IFN-α 還可與利巴韋林聯(lián)合應用。

此外，干擾素能夠通過抗細胞增殖，免疫調節(jié)和抑制腫瘤血管形成等方式對腫瘤生長起到抑制作用，臨床主要用來治療白血病、淋巴瘤、Kaposi肉瘤，黑色素瘤、腎癌、多發(fā)性骨髓瘤等。干擾素也可用于治療多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病。

干擾素是我國第一個投放市場的基因工程藥物，自1986年美國FDA及1989 年我國SFDA 批準投放市場以來，干擾素的治療適應癥逐年擴大，目前國際上批準的治療適應證已有數(shù)十種，取得了重要的社會效益和良好的經(jīng)濟效益。作為機體免疫調節(jié)和抗病毒物質，干擾素一直受到人們的關注，干擾素的基礎和臨床研究已取得了較大進展。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站公示，我國目前批準干擾素相關產品有92個，型別包括 α-1b、α-2a、α-2b和 γ，以及長效干擾素 PEG-IFN-α2b。劑型包括注射液、滴眼液、陰道泡騰片、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑和栓劑。PEG-IFN-α2a、PEG-IFN-α2b、IFNα-1b、IFNα-2a 和 IFNα-2b 等已進入了 2020 版國家醫(yī)保目錄，這一舉措顯著降低了老百姓的看病成本，切實保障了人民健康。

參考資料

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[2]龐立麗,段招軍,羅迪賢,陳宏翔,鄧啟文,侯云德.干擾素作用機制的研究進展[J].皮膚科學通報,2021,38(06):485-491+2.

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作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品及功能性食品的開發(fā)與研究。