CXCR4（趨化因子受體4）是一種已被證實的治療靶點，也稱為融合素或分化簇184（CD184），屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族的一員，CXCR4為7次跨膜蛋白，全長共有352個氨基酸。正常情況下，CXCR4可幫助激活免疫系統(tǒng)，并刺激細胞移動。但是，當激活受體的信號途徑調(diào)控失常時，CXCR4可引起癌細胞生長及擴散。CXCR4對腫瘤的生長、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和對治療藥物的耐受性起著重要作用。而且CXCR4的高表達還與許多癌癥亞型的不良預后和化療抵抗相關(guān)，部分是通過增強癌癥和基質(zhì)之間的相互作用。
CXCR4拮抗劑能夠改變腫瘤與基質(zhì)的相互作用，使癌細胞對細胞毒 性藥物敏感，減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移負擔。其作用機制主要為：通過調(diào)控免疫細胞遷移、減輕腫瘤浸潤、激活免疫細胞以消除腫瘤細胞，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞。因此，靶向CXCR4被認為是一種非常有吸引力的治療策略。
CXCR4研究概況
目前，全球僅有一款CXCR4拮抗劑上市，即Mozobil（plerixafor，普樂沙福）。該藥物由AnorMED公司開發(fā)，隨后由賽諾菲收購。2008年12月，Mozobil獲FDA批準上市，用于聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF），動員非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤病人的造血干細胞進入外周血，以供收集和進行之后的自體移植。2018年12月，Mozobil作為非霍奇金淋巴瘤患者的造血干細胞移植動員劑在中國獲批上市。Mozobil通過阻斷CXCR4和SDF-1（基質(zhì)細胞衍生因子-1）的相互作用，將造血干細胞自骨髓釋放至外周血循環(huán)。
Mozobil的上市為CXCR4拮抗劑的新藥開發(fā)帶來了信心，目前已有越來越多的藥企加入CXCR4靶向療法的研發(fā)中。
處于臨床階段的CXCR4靶向療法（來源：Cortellis、公開資料）
Mavorixafor
Mavorixafor是一款口服CXCR4拮抗劑，由X4 Pharmaceuticals研發(fā)，用于治療WHIM綜合征。這是一種罕見的遺傳性聯(lián)合免疫缺陷病，由CXCR4/CXCL12通路的過度信號轉(zhuǎn)導導致骨髓中白細胞的動員和運輸減少所致。其特征是血液中的嗜中性粒細胞和淋巴細胞水平非常低，患者會經(jīng)歷反復感染以及易患某些類型的癌癥。
Mavorixafor通過阻斷CXCR4的過度激活信號來調(diào)節(jié)免疫細胞從骨髓釋放到外周血中。在一項名為4WHIM3的全球性、隨機、雙盲臨床試驗中，評估了Mavorixafor在31例12歲及以上WHIM綜合征患者中的療效和安全性。
在經(jīng)過52周的治療后，結(jié)果顯示，Mavorixafor在試驗中耐受性良好，并達到了主要和次要終點。藥物組患者體內(nèi)中性粒細胞與淋巴細胞的絕 對數(shù)量維持在具臨床意義閾值之上的時間，明顯優(yōu)于安慰劑組患者。試驗完成后，約90%的安慰劑組患者選擇在開放標簽試驗延期中接受治療。
在國內(nèi)，和譽醫(yī)藥已獲得mavorixafor在大中華地區(qū)腫瘤及WHIM適應(yīng)癥的商業(yè)化權(quán)益，并將主導其大中華地區(qū)多個腫瘤適應(yīng)癥的臨床與商業(yè)開發(fā)。
Balixafortide
Balixafortide是Polyphor公司利用其大環(huán)肽技術(shù)平臺開發(fā)的一款在研CXCR4拮抗劑，擬開發(fā)治療乳腺癌。Balixafortide已進入III期臨床研究階段。此前，Balixafortide聯(lián)合甲磺酸艾立布林注射液的療法已獲得FDA授予的快速通道資格，該聯(lián)合療法在晚期HER2陰性乳腺癌患者中表現(xiàn)出了良好的療效。
在國內(nèi)，復星醫(yī)藥于2020年8月獲得了Balixafortide在大中華區(qū)的獨家權(quán)益，該合作首付款和里程碑付款總額高達1.82億美元。
Motixafortide
Motixafortide是BioLineRx和Biokine Therapeutics共同開發(fā)的一種靶向CXCR4的短合成肽。Motixafortide通過抑制CXCR4的功能，能夠影響免疫細胞運輸、效應(yīng)T細胞的腫瘤浸潤，以及減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，從而將"冷"腫瘤變"熱"。在一項針對多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細胞移植的III期GENESIS試驗中，Motixafortide聯(lián)合G-CSF療法動員造血干細胞并達到所有主要及次要終點。目前，BioLineRx公司已與FDA完成pre-NDA會議溝通。若順利獲批，Motixafortide將成為全球第二款CXCR4靶向藥。
此外，motixafortide還在針對晚期胰 腺導管腺癌（PDAC）二線治療的IIa期單臂試驗中取得了積極結(jié)果。研究顯示，motixafortide與抗PD-1抗體Keytruda和化療聯(lián)用表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，能夠為患者帶來臨床獲益。在國內(nèi)，勁方醫(yī)藥于2022年6月引進了motixafortide。
CGT-1881是盛世泰科在研的一款高效、高選擇性的新一代CXCR4拮抗劑，它采用口服給藥，具有更好的用藥便利性和可及性。CGT-1881適用于非霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者動員造血干細胞進入外周血，以便完成造血干細胞的采集與自體移植。值得一提的是，CGT-1881在口服生物利用度和穿越血腦屏障等方面具有明顯優(yōu)勢。
目前，CXCR4拮抗劑作為干細胞動員劑已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，隨著越來越多靶向CXCR4的創(chuàng)新療法在臨床研究中取得突破，這類產(chǎn)品有望為腫瘤、罕見病等更多疾病領(lǐng)域帶來更多治療選擇和獲益。
參考來源：
1. Jacobson, O. and I.D. Weiss, CXCR4 chemokine receptor overview: biology, pathology and applications in imaging and therapy. Theranostics, 2013. 3(1): p. 1-2.
2. X4 Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results from 4WHIM Global, Pivotal Phase 3 Trial of Once-Daily, Oral Mavorixafor in WHIM Syndrome. Retrieved November 30, 2022 from https://investors.x4pharma.com/news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-announces-positive-top-line-results-4whim.
3. 楊志峰,楊清玲,陳昌杰.趨化因子SDF-1與受體CXCR4的研究進展[J].分子診斷與治療雜志,2011,3(01):58-61.
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