八月第一天，安斯泰來(lái)遞交的「注射用佐妥昔單抗」進(jìn)口申請(qǐng)獲CDE受理。據(jù)悉，佐妥昔單抗（Zolbetuximab）是一款靶向Claudin18.2的IgG1單克隆抗體，能在腫瘤細(xì)胞表面特異性結(jié)合Claudin18.2，從而引起抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒 性（ADCC）、補(bǔ)體依賴(lài)性細(xì)胞毒 性（CDC）、細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖。
目前，佐妥昔單抗一線(xiàn)治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的適應(yīng)癥均已在日本、美國(guó)和歐盟申報(bào)上市。其中FDA已將佐妥昔單抗的BLA納入優(yōu)先審評(píng)，PDUFA日期為2024年1月12日。若順利，佐妥昔單抗有望成為全球首 款獲批的Claudin18.2靶向藥。
佐妥昔單抗是安斯泰來(lái)斥資12.8億歐元收購(gòu)Ganymed公司獲得，其上市申請(qǐng)是基于3期臨床研究SPOTLIGHT和GLOW的積極數(shù)據(jù)。其中SPOTLIGHT研究旨在評(píng)價(jià)Zolbetuximab 聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸 + 氟尿嘧啶聯(lián)合方案）一線(xiàn)治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌的療效和安全性。GLOW研究旨在探索Zolbetuximab聯(lián)合CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑聯(lián)合方案）對(duì)比安慰劑聯(lián)合CAPOX方案一線(xiàn)治療Claudin 18.2 陽(yáng)性、HER2陰性局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌的療效與安全性。
已公布的SPOTLIGHT研究結(jié)果顯示：與安慰劑+mFOLFOX6組相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6組在PFS和OS方面均實(shí)現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提升。具體數(shù)據(jù)為：與安慰劑組，Zolbetuximab+mFOLFOX6組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24.9%，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6組患者PFS和OS也延長(zhǎng)（mPFS 10.61個(gè)月vs 8.67個(gè)月；mOS 18.23個(gè)月vs 15.54個(gè)月）。
已公布的GLOW研究數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（8.21個(gè)月vs 6.80個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31.3%，12個(gè)月和24個(gè)月PFS率均提升約1倍（35% vs 19%，14% vs 7%）。而且，與安慰劑+CAPOX組相比，Zolbetuximab+CAPOX組的中位OS顯著延長(zhǎng)（14.39個(gè)月vs 12.16個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22.9%，12個(gè)月和24個(gè)月OS率顯著提高（58% vs 51%，29% vs 17%）。此外，Zolbetuximab+CAPOX組的ORR和完全緩解（CR）率均高于安慰劑+CAPOX組（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），兩組中位DoR分別為6.28個(gè)月和6.18個(gè)月。
安全性方面，Zolbetuximab安全性良好，接受Zolbetuximab治療的患者最常見(jiàn)的不良事件是惡心、嘔吐。
關(guān)于Claudin18.2
Claudin是一類(lèi)存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白，廣泛分布于各種上皮組織。據(jù)悉，Claudin家族至少有27個(gè)成員，均是定位于細(xì)胞膜表面的跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)具有高度一致性：包括4個(gè)跨膜區(qū)和2個(gè)胞外環(huán)，其中NH2端和COOH端位于胞內(nèi)，具有兩個(gè)胞外環(huán)。這種結(jié)構(gòu)使Claudin緊密蛋白家族能夠有效維持上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的極性，從而有效調(diào)控細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)。
Claudin18是Claudins蛋白家族成員之一，其具有兩個(gè)異構(gòu)體，即Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1是肺泡上皮細(xì)胞選擇性表達(dá)的特異性抗原，僅在正常肺泡組織中高度表達(dá)。而Claudin18.2的表達(dá)具有組織特異性，正常生理狀態(tài)下僅在胃黏膜上已分化的上皮細(xì)胞中表達(dá)。此外，Claudin18.2還在乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過(guò)度表達(dá)，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，如胃癌（70%）、胰 腺癌（50％）和食管癌（30％）。
研究發(fā)現(xiàn)，Claudin18.2的異常表達(dá)會(huì)改變緊密連接蛋白的正常結(jié)構(gòu)及功能，從而使細(xì)胞極性丟失，允許營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及其他對(duì)腫瘤細(xì)胞存活和生長(zhǎng)的必需因子擴(kuò)散，在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給中起到重要作用。
Claudin18.2靶向藥研究進(jìn)展
目前，Claudin18.2已成為國(guó)內(nèi)外藥企競(jìng)相布局的腫瘤藥熱門(mén)靶點(diǎn)，且研發(fā)出多款在研新藥，詳見(jiàn)下表。在研Claudin18.2靶向藥藥物類(lèi)型多樣，涉及單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法等。
研發(fā)進(jìn)度上，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的Claudin18.2靶向藥大多處于1期臨床，ZL-1211、LM-102等處于2期臨床。創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001(Osemitamab)進(jìn)展相對(duì)較快，目前已在國(guó)內(nèi)和韓國(guó)獲批3期臨床。Osemitamab 是一款第二代Claudin18.2靶向的人源化抗體，具有增強(qiáng)的ADCC作用。
2023 ASCO年會(huì)和2023 ESMO GI年會(huì)上公布的Osemitamab聯(lián)合CAPOX一線(xiàn)治療胃或胃食管結(jié)合部腺癌的數(shù)據(jù)顯示：所有劑量組中，預(yù)計(jì)中位PFS為9.5個(gè)月，與所有Claudin18.2表達(dá)水平一致，預(yù)計(jì)中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.9個(gè)月。
此外，臨床前研究已證明Osemitamab (TST001)和抗PD-1抗體在Claudin18.2表達(dá)的腫瘤模型中具有協(xié)同的抗腫瘤活性。
適應(yīng)癥上，除了治療Claudin18.2陽(yáng)性胃癌，Claudin18.2靶向藥還被開(kāi)發(fā)用于治療胰 腺癌等實(shí)體瘤，其中TST001、NBL-015、RC118、SYSA1801等已被FDA授予治療胰 腺癌的孤兒藥資格認(rèn)定。
總 結(jié)
因特異性表達(dá)于胃癌等惡性實(shí)體瘤，Claudin 18.2已成為胃癌、胰 腺癌等實(shí)體瘤新藥研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。目前，安斯泰來(lái)的佐妥昔單抗處于領(lǐng)先地位，已在歐美日中申報(bào)上市，有望斬獲Claudin 18.2靶向藥的頭把交易。我國(guó)藥企也積極布局Claudin 18.2靶點(diǎn)，其中創(chuàng)勝集團(tuán)相對(duì)領(lǐng)先，其在研產(chǎn)品已獲批3期臨床。期待Claudin 18.2靶點(diǎn)可以早日迎來(lái)首 款藥物。
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
