屢戰(zhàn)屢敗，Mersana終于站在了裁員的邊緣。
7月27日，Mersana Therapeutics宣布，其NaPi2b ADC藥物upifitamab rilsodotin（UpRi）的UPLIFT臨床試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)。因此，Mersana將重新調(diào)整戰(zhàn)略重點(diǎn)并大幅削減開支，將現(xiàn)金流延長(zhǎng)至2026年。
此前6月15日，曾因5名患者死亡事件，F(xiàn)DA暫停了UpRi的UP-NEXT和UPGRADE-A兩項(xiàng)臨床的新患者入組。臨床試驗(yàn)接連失敗，Mersana不得不作出包括裁員、砍管線、重新確定資產(chǎn)等的戰(zhàn)略調(diào)整。
NaPi2b（2b型鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體）是一種多通道的膜蛋白，由690個(gè)氨基酸組成，是溶質(zhì)載體SLC34家族的成員，其主要通過(guò)鈉離子共轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)無(wú)機(jī)磷酸鹽進(jìn)入上皮細(xì)胞，負(fù)責(zé)維持全身的磷酸鹽平衡。NaPi2b在卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌腺癌中廣泛表達(dá)，但在正常組織中較少表達(dá)。
UpRi由人源NaPi2b單克隆抗體和微管抑制劑羥丙胺澳瑞他汀F通過(guò)可裂解連接子偶聯(lián)而成，DAR值（藥物-抗體比）約為10。此次失敗的UPLIFT 是一項(xiàng)針對(duì)鉑耐藥卵巢癌患者的單臂注冊(cè)試驗(yàn)，其主要終點(diǎn)是NaPi2b陽(yáng)性人群的客觀反應(yīng)率（ORR）。
研究共招募268例鉑耐藥卵巢癌患者，既往均接受過(guò)1到4種治療方案。其中141例為NaPi2b陽(yáng)性，其定義為腫瘤比例評(píng)分（TPS）≥75%。結(jié)果顯示，NaPi2b陽(yáng)性人群中研究者評(píng)估的ORR為15.6%（95%CI：10.0%—22.7%），研究未達(dá)主要終點(diǎn)。
XMT-2056安全性不達(dá)預(yù)期
除了UpRi外，Mersana的另一款產(chǎn)品——免疫合成STING激動(dòng)型XMT-2056的進(jìn)展也不順利。XMT-2056是一種STING激動(dòng)劑ADC，DAR約為8，其作用機(jī)理為靶向新型HER2表位并在腫瘤駐留免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中局部激活STING信號(hào)。XMT-2056較高的DAR使得它在臨床前腫瘤模型中表現(xiàn)優(yōu)秀，不管是在HER2高表達(dá)還是低表達(dá)模型中，都表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。但是，其毒 性也很高。
今年3月，在XMT-2056的I期臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)了治療相關(guān)的5級(jí)（致命）嚴(yán)重不良事件，由此Mersana表示自愿暫停臨床試驗(yàn)。
事實(shí)上靶向STING的激動(dòng)型抗體研發(fā)一直不順利，至今尚無(wú)藥物獲批上市。與天然抗體和直接靶向腫瘤細(xì)胞抗原的作用機(jī)制不同，STING抗體靶向免疫細(xì)胞上的受體。它們通過(guò)改變免疫細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)，促使免疫細(xì)胞有更強(qiáng)的抗癌活性。因此，其活性規(guī)則更為復(fù)雜。
兩款核心藥物都宣告失敗，是不是說(shuō)明Mersana實(shí)力不行呢？事實(shí)上，Mersana是ADC賽道的重要參與者，其技術(shù)曾獲強(qiáng)生、GSK、默克等的認(rèn)可。去年12月，德國(guó)默克和Mersana達(dá)成合作，開發(fā)2款基于STING激動(dòng)劑的免疫刺激型ADC新藥。根據(jù)協(xié)議，默克支付3000萬(wàn)美元預(yù)付款，8億美元里程碑金額，以及低兩位數(shù)比例的銷售分成。之所以受MNC青睞，主要因?yàn)镸ersana的研發(fā)平臺(tái)。
目前Mersana有四個(gè)研發(fā)平臺(tái)，分別是DolaLock、Dolaflexin、Dolasynthen和Immunosynthen ADC平臺(tái)。
DolaLock技術(shù)平臺(tái)
DolaLock技術(shù)能夠?qū)⒂行лd荷在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)散到整個(gè)腫瘤后，將細(xì)胞毒 性藥物鎖定在細(xì)胞內(nèi)，從而控制旁觀者效應(yīng)。當(dāng)藥物在鄰近組織中擴(kuò)散時(shí)，DolaLock有效載荷會(huì)被代謝為一種仍然具有高效力但不再能夠穿過(guò)細(xì)胞膜的形式，從而有效地將藥物鎖在細(xì)胞內(nèi)，控制旁觀者效應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)更安全、更有效的癌癥治療。
另外，Mersana的DolaLock有效載荷采用的是其專有的Auristatin細(xì)胞毒藥物，它對(duì)快速分裂的細(xì)胞有選擇性毒 性，并能通過(guò)樹突狀細(xì)胞的激活刺激免疫系統(tǒng)。
Dolaflexin技術(shù)平臺(tái)
Dolaflexin技術(shù)使用Mersana專有的Fleximer聚合物，這是一種可生物降解、高度生物相容的水溶性聚合物，能夠攜帶多種藥物分子，藥物分子連接到Fleximer支架上，F(xiàn)leximer支架通過(guò)不可切割的接頭與抗體結(jié)合。Fleximer顯著提高了藥物溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)和免疫原性，并顯著增加了每個(gè)ADC攜帶的藥物分子數(shù)量。通過(guò)這一平臺(tái)，其ADC藥物的DAR最大可達(dá)到24。UpRi就是基于Dolaflexin平臺(tái)研發(fā)的。
Immunosynthen技術(shù)平臺(tái)
Immunosynthen是Mersana公司專有的STING激動(dòng)劑平臺(tái)，它產(chǎn)生的全身給藥ADC能在腫瘤駐留免疫細(xì)胞和抗原表達(dá)細(xì)胞中局部激活STING信號(hào)，釋放先天免疫刺激的抗腫瘤潛力。通過(guò)輸送新型免疫調(diào)節(jié)性STING激動(dòng)劑,Immunosynthen平臺(tái)創(chuàng)造的ADC有可能解決療效、輸送和耐受性的挑戰(zhàn)。實(shí)現(xiàn)全身給藥的便利性，同時(shí)提供專門針對(duì)腫瘤（包括轉(zhuǎn)移性病灶）的靶向給藥。
Mersana通過(guò)設(shè)計(jì)新型STING激動(dòng)劑，優(yōu)化連接子，為不同靶標(biāo)選擇最 佳抗體，用模塊化方法進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)了多條Immunosynthen ADC管線。
近兩年，隨著DS-8201不斷刷新ADC適應(yīng)癥的天花板，ADC的開發(fā)熱潮已蔓延到整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)，很難有藥企對(duì)此不動(dòng)心。但是ADC作用機(jī)制復(fù)雜，看似簡(jiǎn)單的連接子、毒素、抗體之間并不是1+1+1＞3的關(guān)系。臨床前數(shù)據(jù)的優(yōu)秀離真正的臨床成功還有著相當(dāng)遠(yuǎn)的距離。如何在藥物的安全性和有效性之間找到平衡，這是包括Mersana在內(nèi)布局ADC的企業(yè)需要思考的。
參考：
1.https://www.mersana.com/
2.For a more in-depth discussion on the mechanism of XMT-2056, please refer to abstract #4873.
3.氨基觀察：《中國(guó)ADC的進(jìn)擊之路：需要腳踏實(shí)地，但也需要“黑科技”》
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
