從齊魯制藥組合抗體QL1706申報上市，淺談雙抗研究進展

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作者：憶來源：憶

2023-08-14

8月12日，齊魯制藥1類新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液的上市申請獲CDE受理。

8月12日，齊魯制藥1類新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液的上市申請獲CDE受理。據(jù)悉艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗（QL1706）是齊魯制藥研發(fā)的一款新型抗PD-1和CTLA-4雙功能組合抗體，此次申報上市使其成為全球首款申報上市的PD-1/CTLA-4靶向組合抗體。

齊魯制藥1類新藥艾帕洛利單抗托沃瑞利單抗注射液的上市申請獲CDE受理

QL1706是基于齊魯自主研發(fā)的 MabPair 抗體平臺開發(fā)的一款同時靶向 PD-1、CTLA-4 的抗體藥，不同于以往的雙特異抗體。與其它雙抗專利平臺不同，MabPair可以實現(xiàn)在同一個哺乳動物細胞中生產(chǎn)兩種完全不同的單克隆抗體。該平臺主要是利用同種電荷相互排斥的原理，通過對電荷的改造防止兩個抗體的重鏈和輕鏈的錯配，從而實現(xiàn)在同一個宿主細胞中表達兩種不同的單克隆抗體。

值得一提的是，QL1706的CTLA-4抗體成分在體內(nèi)具有更短的清除半衰期、在一個給藥周期內(nèi)抗體暴露時間較短。因此，QL1706既有同時阻斷PD-1和CTLA-4的協(xié)同作用機制，又降低了CTLA-4抗體產(chǎn)生的毒性。

已公布的1期臨床試驗結果顯示：QL1706治療晚期實體瘤患者耐受性良好，并在非小細胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌等瘤種中顯示出良好的抗腫瘤活性。

目前，QL1706聯(lián)合化療在宮頸癌一線治療、非小細胞肺癌的輔助治療、晚期非小細胞肺癌的一線治療和鼻咽癌的一線治療等方面開展了多項3期臨床研究。

值得一提的是，QL1706四項臨床研究摘要入選ASCO 2023大會，其中兩項摘要為QL1706在廣泛期小細胞肺癌及晚期肝癌中的最新臨床研究進展。

研究一：QL1706聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細胞肺癌單臂、多中心的3期臨床研究。結果顯示，QL1706聯(lián)合卡鉑和依托泊苷一線治療廣泛期小細胞耐受性良好，并顯示出良好的療效。

研究二：一項評價QL1706或QL1604注射液聯(lián)合貝伐珠單抗注射液在晚期肝癌患者中的安全性、藥代動力學和初步療效的1b/2期臨床研究。結果顯示：與PD-1單抗聯(lián)合貝伐珠單抗相比，QL1706聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期肝癌顯示出更高的ORR和更長的PFS。

QL1706雖然有別于雙特異性抗體，但筆者還是想在此寫一寫雙抗的進展，畢竟雙抗是目前醫(yī)藥領域炙手可熱的新藥研發(fā)領域。而且，目前已有PD-1/CTLA-4 靶向雙抗獲批上市，即康方生物的卡度尼利單抗。

據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，目前全球已經(jīng)批準了13款，其中Removab由于較強的免疫原性和和商業(yè)化原因2017年退市。

全球已獲批的雙抗

從作用靶點看，已獲批的雙抗作用靶點比較多樣，僅CD20/CD3靶點批準了3款雙特異性抗體。從企業(yè)看，國外藥企，尤其是大型跨國藥企是雙抗領域的領頭軍，其中羅氏擁有4款，強生擁有3款。適應癥上，已獲批的雙抗適應癥覆蓋范圍較廣，涉及血液腫瘤、實體瘤、眼科疾病、自身免疫性疾病、血友病等。

此外，全球還有2款雙抗申報上市，即輝瑞B(yǎng)CMA/CD3靶向的雙抗Elranatamab（PF-06863135,用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤）、康方生物PD-1/VEGF靶向雙抗依沃西單抗（AK112/SMT112，EGFR-TKI治療后進展的EGFR突變晚期非鱗非小細胞肺癌）。

相較國外，我國僅批準3款雙抗，即羅氏的Hemlibra(emicizumab）（2018/11）、安進的Blincyto(blinatumomab）（2020/12）、康方生物的開坦尼（卡度尼利單抗）（2022/06）。此外，羅氏的Columvi（Glofitamab）和Vabysmo（faricimab-svoa）、康方生物的依沃西單抗也已在國內(nèi)申報上市。

此外，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫，目前全球還有超10款雙抗進入3期臨床，超100款雙抗進入2期臨床，超200款雙抗進入3期臨床。作用靶點上，CD3、PD-L1、PD-1、CD47等均是雙抗布局的熱門靶點。

目前全球還有超10款雙抗進入3期臨床

研發(fā)狀態(tài)

雖然目前有超300款雙抗進入臨床試驗階段，但作用于PD-1/CTLA-4靶點的雙抗卻屈指可數(shù)。除了齊魯制藥的QL1706，還有阿斯利康的Volrustomig、MacroGenics公的lorigerlimab等。其中volrustomig將在5項3期臨床試驗中接受檢驗，治療包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種癌癥類型。lorigerlimab目前處于2期臨床，已公布lorigerlimab治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的1期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)顯示：28.6%（12/42）的患者達到了PSA50，21.4%的患者達到了PSA90，25.7%（9/35）的病灶可測量的患者獲得了經(jīng)確認的PR。