近日，諾華宣布將在中國(guó)投資設(shè)立一家全新的放 射性藥物生產(chǎn)基地，以加快將創(chuàng)新型放 射配體療法引入中國(guó)的步伐，該生產(chǎn)基地建成后，將成為諾華在國(guó)內(nèi)的第二個(gè)創(chuàng)新藥生產(chǎn)基地。

       無(wú)獨(dú)有偶，今年10月初，禮來(lái)宣布將以14億美元、溢價(jià)68%，收購(gòu)生物制藥公司Point Biopharma Global，這是一家美國(guó)臨床階段靶向放 射治療（核素偶連藥物）公司。該交易標(biāo)志著在代謝領(lǐng)域曾賺得盆滿缽滿的禮來(lái)，正式進(jìn)軍靶向放 射治療市場(chǎng)的角逐。

       另?yè)?jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)，今年上半年核藥企業(yè)的全球融資總額為30.47億元。今年第三季度，核藥企業(yè)在一級(jí)市場(chǎng)的融資表現(xiàn)持續(xù)亮眼，全球融資總額達(dá)到44.48億元。

       可見(jiàn)，在資本寒冬下，核藥似乎并沒(méi)有受到影響，在創(chuàng)新藥一片低迷市場(chǎng)環(huán)境中，核藥領(lǐng)域依然生機(jī)勃勃。

       核藥賽道概況

       核藥通常又稱放 射性藥品，按照臨床核醫(yī)學(xué)的用途，核藥分為診斷用核藥與治療用核藥。診斷用核藥是指用于獲得體內(nèi)靶器官或病變組織的影像或功能參數(shù)，進(jìn)行診斷的一類體內(nèi)放 射性藥物；治療用核藥是將具有細(xì)胞毒性水平的放 射性核素選擇性地輸送到病變部位，利用放 射性同位素輻射的射線產(chǎn)生局部電離輻射生物效應(yīng)，對(duì)病變組織或細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

       從1951年首 款核藥碘[131I]化鈉獲FDA批準(zhǔn)上市（用于甲狀腺疾病的診斷和治療），至今全球已有100多種放 射性藥物上市，其中診斷用核藥占主導(dǎo)地位，在其平穩(wěn)增長(zhǎng)的同時(shí)，治療用核藥強(qiáng)勢(shì)增長(zhǎng)，這主要得益于RDC（核素偶聯(lián)藥物，即靶向放 射性療法）的研發(fā)。

       與ADC（抗體偶聯(lián)藥物）類似，RDC通常由靶向分子、連接子、螯合物和放 射性核素四部分組成，通過(guò)連接不同的核素，分別實(shí)現(xiàn)診斷或治療目的。比如連接氟[18F]、鎵[68Ga]等構(gòu)成診斷產(chǎn)品；連接α或β粒子（镥[177Lu]、錒[225Ac]、碘[I-131]、鐳[Ra-223]等）構(gòu)成治療產(chǎn)品。

       如今隨著放 射性化學(xué)、核醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和多學(xué)科交叉融合，核藥已經(jīng)成為全球藥品研發(fā)的熱門領(lǐng)域，RDC賽道更是吸引了國(guó)內(nèi)外藥企布局。

       MNC豪擲重金布局

       ?諾華

       2017年10月，諾華以39億美元收購(gòu)了法國(guó)創(chuàng)新藥上市公司Advanced Accelerator Applications（AAA），這是一家專注于放 射性藥物研發(fā)、生產(chǎn)的企業(yè)。通過(guò)收購(gòu)AAA，諾華獲得了放 射性配體療法

       Lutathera和相關(guān)技術(shù)平臺(tái)。2018年，諾華以21億美元收購(gòu)Endocyte公司，進(jìn)而獲得更多放 射性配體療法，如治療前列腺癌的177Lu-PSMA-617和255Ac-PSMA-617等。

       這兩次收購(gòu)進(jìn)一步奠定了諾華在核藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。如今諾華擁有兩款經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的RDC產(chǎn)品Lutathera和Pluvicto，以及177Lu-FAP-2286、177Lu-NeoBOMB1、225Ac-PSMA-617等產(chǎn)品在研。

       其中Lutathera（177Lu-DOTATATE）是一種放 射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物，其通過(guò)分子內(nèi)的奧曲肽與腫瘤細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體相結(jié)合，將放 射性同位素Lu-177運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)部，通過(guò)發(fā)射β射線損傷腫瘤細(xì)胞。

       Lutathera于2018年1月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）陽(yáng)性的胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（GEP-NETs）。值得一提的是，Lutathera是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)肽受體放 射性核素療法（PRRT）。自上市以來(lái)，Lutathera放量迅速，2018年銷售額為1.67億美元，2019年銷售額達(dá)到4.41億美元，同比增長(zhǎng)167%。

       Pluvicto（177Lu-PSMA-617）于2022年3月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過(guò)雄激素受體通路抑制劑（ARPI）和紫杉烷類化療且前列腺特異性性膜抗原（PSMA）陽(yáng)性的去勢(shì)抵抗性轉(zhuǎn)移前列腺癌（mCRPC）患者。III期試驗(yàn)結(jié)果表明，與單用最 佳標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受Pluvicto聯(lián)合最 佳標(biāo)準(zhǔn)治療的男性患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%（中位總生存期獲益4個(gè)月），其影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%（中位放 射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期獲益5個(gè)月）?；诹己玫呐R床療效，Pluvicto被諾華寄予厚望。

       受Lutathera和Pluvicto的影響，業(yè)界不僅掀起了RDC的研發(fā)熱潮，也極大推動(dòng)了核藥的發(fā)展。

       國(guó)際市場(chǎng)中，除了諾華以及前文剛剛提到的禮來(lái)外，拜耳、默沙東、阿斯利康等在核藥領(lǐng)域均有涉足。

       ?拜耳

       在核藥領(lǐng)域，能夠與諾華一較高下的只有拜耳。2009年，拜耳就與Algeta ASA聯(lián)合開(kāi)發(fā)Xofigo（氯化鐳223）。2013年，Xofigo獲批上市，用于治療晚期骨轉(zhuǎn)移型去勢(shì)抵抗性前列腺癌。2014年，拜耳以26億美元完成收購(gòu)Algeta ASA，并獲得了Xofigo的完全控制權(quán)。2021年，拜耳繼續(xù)加碼RDC賽道，分別收購(gòu)Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics，進(jìn)一步拓展RDC領(lǐng)域。今年5月，拜耳又與Bicycle達(dá)成協(xié)議，雙方將利用Bicycle的合成肽技術(shù)，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域合作開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化RDC。目前拜耳共有7個(gè)處于臨床前階段和2個(gè)處于早期臨床階段（BAY 3546828、BAY 3563254）的RDC在研。

       ?默沙東

       2021年，默沙東與加拿大生物制藥公司Fusion Pharmaceuticals達(dá)成合作，共同開(kāi)展一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估Fusion的靶向射療法FPI-1434和默沙東的Keytruda聯(lián)合治療表達(dá)胰島素樣 生長(zhǎng)因子 1 受體的實(shí)體瘤患者的效果。

       今年3月，默沙東又與Ratio Therapeuticsd達(dá)成協(xié)議，默沙東將為Ratio提供多種候選藥物，并支持其用于PET 成像應(yīng)用的Granzyme B靶向藥物的臨床前和CMC數(shù)據(jù)。

       與Fusion合作的除了默沙東，還有阿斯利康等。2020年11月，阿斯利康與Fusion達(dá)成開(kāi)發(fā)和商業(yè)化下一代α發(fā)射放 射性藥物和治療癌癥聯(lián)合療法的合作。

       今年4月，F(xiàn)usion宣布，其新藥 [225Ac]-FPI-2068 (FPI-2068) 和配套的分子成像[111In]-FPI-2107 (FPI-2107)藥物IND申報(bào)或受理，將攜手阿斯利康共同開(kāi)發(fā)FPI-2068。

       與這些MNC相比，國(guó)內(nèi)核藥研發(fā)開(kāi)始較晚，目前尚處于起步階段。不過(guò)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的熱度正在持續(xù)走高。

       政策落地，按下國(guó)內(nèi)核藥發(fā)展加速鍵

       由于核藥的特殊性，核原料一般由國(guó)家經(jīng)營(yíng)，獲取核原料需要較高的生產(chǎn)水平和管理水平，所以一直以來(lái)，核藥領(lǐng)域具有進(jìn)入壁壘高、行業(yè)集中度高的特點(diǎn)。

       好消息是，2021年，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)、科技部、公安部、國(guó)家衛(wèi)生健康委等八部委出臺(tái)了重磅文件《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》。文件明確指出了大力支持發(fā)展醫(yī)用同位素產(chǎn)業(yè)的目標(biāo)。同年，為推動(dòng)和規(guī)范我國(guó)放 射性體內(nèi)診斷藥物的研發(fā)，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《放 射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

       政策的出臺(tái)，為國(guó)內(nèi)核藥發(fā)展按下了加速鍵。目前，國(guó)內(nèi)除了核藥領(lǐng)域雙寡頭中國(guó)同輻和東誠(chéng)藥業(yè)外，還有瑞迪奧、先通醫(yī)藥、遠(yuǎn)大醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、智核生物、核欣醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等均有布局。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前國(guó)內(nèi)有75條在研管線，海外近7000條管線進(jìn)入臨床，創(chuàng)新核藥研發(fā)開(kāi)始進(jìn)入高產(chǎn)期。

       不過(guò)目前的核藥市場(chǎng)存在著靶點(diǎn)同質(zhì)化（主要集中在PSMA、SSTR）、適應(yīng)癥集中（多為前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）等問(wèn)題，同質(zhì)化現(xiàn)象初步顯現(xiàn)。后來(lái)者若想快速在核藥市場(chǎng)有所突破，需要在靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、核素方面進(jìn)行差異化創(chuàng)新。目前核藥領(lǐng)域尚處于高壁壘階段，國(guó)內(nèi)志在于此的藥企應(yīng)該抓住這個(gè)窗口期。

       參考來(lái)源：

       1. 諾華官微：《諾華宣布在中國(guó)投資設(shè)立全新生產(chǎn)基地，加快創(chuàng)新型放 射配體療法引入》

       2.禮來(lái)官網(wǎng)、POINT官網(wǎng)

       3.醫(yī)藥觀瀾：《諾華、拜耳等投資布局，恒瑞醫(yī)藥、遠(yuǎn)大醫(yī)藥等也在研發(fā)，核藥的開(kāi)發(fā)前景有多大？》