近日，維亞臻生物技術(shù)（上海）有限公司的「VSA003注射液」被CDE納入突破性治療品種，用于在飲食療法和其他降脂治療（例如他汀類藥物、PCSK9抑制劑、依折麥布、低密度脂蛋白膽固醇LDL -C血漿分離置換術(shù)）基礎(chǔ)上需要進(jìn)一步降低LDL-C的成人純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH）患者，或其他降脂治療無效、或不耐受其他降脂治療的HoFH成人患者。
VSA003是一款治療脂質(zhì)代謝紊亂的肝臟靶向小干擾RNA（siRNA）藥物，通過靶向降解血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）信使RNA（mRNA），增加對(duì)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）等的清除。2023年7月，該藥完成中國(guó)1期臨床試驗(yàn)首例受試者給藥。
此次VSA003被CDE納入突破性治療品種，將加速其在純合子型家族性高膽固醇血癥（HoFH)上的進(jìn)程。
純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）是由于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分解代謝的關(guān)鍵基因發(fā)生純合突變或者復(fù)合性雜合突變所致的一種常染色體隱性遺傳性疾病。臨床表現(xiàn)為血清LDL-C水平增高、皮膚黃色瘤、角膜弓和早發(fā)性冠心病。據(jù)悉，HoFH發(fā)病率約為1/300000-1/160000，患者的LDL-C水平比普通人群高4-5倍，未經(jīng)治療的患者發(fā)生首次心腦血管事件的平均年齡約為35歲。
他汀類藥物和依折麥布是HoFH一線治療藥物，但患者通常需要添加多種療法來達(dá)到目標(biāo)LDL-C水平。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)多款HoFH新藥，如賽諾菲/再生元的Praluent（alirocumab）、再生元的Evkeeza(evinacumab)、安進(jìn)的Repatha(evolocumab)。
Praluent、Repatha均屬于PCSK9靶向單抗。其中Repatha是全球第一款獲批的PCSK9抑制劑，2015年7月在歐洲被批準(zhǔn)聯(lián)合其他降脂藥物，用于12歲及以上青少年和成人HoFH患者。Praluent于2021年4月被FDA批準(zhǔn)聯(lián)合其他HoFH治療藥物用于成人HoFH患者。
Evkeeza一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的單抗，2021年2月被FDA批準(zhǔn)作為其他降脂藥物的輔助療法，用于12歲以上及HoFH患者。2023年3月，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于5至11歲HoFH兒童患者。給藥方面，Evkeeza通過靜脈注射給藥，每月注射1次。
此外，目前全球還有多款藥物被開發(fā)用于治療HoFH，如君實(shí)生物JS002、LIB Therapeutics的Lerodalcibep、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1918和SHR-1209、天廣實(shí)的MIL86、康方生物的AK102。這些藥物作用靶點(diǎn)比較集中，多為PCSK9。ANGPTL3也是降脂藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1918也是一款全人源抗ANGPTL3單抗。研發(fā)進(jìn)度上，君實(shí)生物的JS002已在國(guó)內(nèi)申報(bào)2項(xiàng)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，具體為：1）原發(fā)性高膽固醇血癥（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常；2）成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
在此，還要重點(diǎn)分析下ANGPTL3靶點(diǎn)。ANGPTL3（血管生成素樣蛋白3）是血管生成素樣蛋白家族的成員之一，是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通過抑制脂蛋白脂酶（LPL），從而調(diào)節(jié)甘油三酯的血管內(nèi)清除。此外，ANGPTL3還抑制內(nèi)皮脂肪酶（內(nèi)皮脂肪酶參與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的分解代謝)，可能控制低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的產(chǎn)生和清除。
與PCSK9靶點(diǎn)相比，ANGPTL3靶點(diǎn)獲批藥物較少，據(jù)悉僅再生元的Evkeeza獲批上市。不過目前全球藥企已研發(fā)出多款A(yù)NGPTL3靶向藥，如君實(shí)生物的JS401、Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-ANG3、Ionis pharmaceuticals/輝瑞的 Vupanorsen。
其中JS401由君實(shí)生物與潤(rùn)佳上海共同研發(fā)，是一種靶向ANGPTL3信使 RNA的小干擾 RNA（siRNA）藥物，2023年4月在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
ARO-ANG3是一款皮下注射型靶向ANGPTL3 mRNA的RNAi療法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ARO-ANG3可高效抑制肝臟中ANGPTL3 mRNA轉(zhuǎn)錄和ANGPTL3蛋白生成，并相應(yīng)降低TG、LDL-C和HDL-C。已公布的1期臨床試驗(yàn)分析顯示：ARO-ANG3耐受性良好，可顯著降低受試者的TG和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平。重復(fù)給藥后，LDL-C水平也隨之降低，藥效可維持三個(gè)月以上。
Vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反義寡核苷酸療法，用于降低心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)和治療重度高甘油三酯血癥。
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