各國藥政部門對制藥行業(yè)監(jiān)管，側(cè)重于2個(gè)方面。一個(gè)方面是對藥品品種監(jiān)管，這類工作主要屬于注冊類工作；另外一個(gè)方面是對生產(chǎn)地址監(jiān)管。對于生產(chǎn)地址的監(jiān)管，有的國家或者地區(qū)采取許可證制度，例如中國國家藥監(jiān)局就要求生產(chǎn)藥品的企業(yè)首先要取得藥品生產(chǎn)許可證。還有一些國家或者地區(qū)，對于藥品生產(chǎn)地址監(jiān)管采取登記制度。不管是上面采取許可證制度的方式，還是采取登記制度的方式，都需要及時(shí)掌握某個(gè)生產(chǎn)地址的全面信息和動態(tài)變化；這樣，場地主文件制度（site master file）就應(yīng)運(yùn)而生。本文將介紹中國SMF制度的發(fā)展情況和技術(shù)要求，希望可以為行業(yè)提供借鑒。
第一部分：國際SMF法規(guī)的情況介紹
在國際藥品認(rèn)證和注冊領(lǐng)域，大部分國家和地區(qū)都認(rèn)可PIC/S組織發(fā)布的SMF指南。具體情況匯總?cè)缦卤恚?/p>
第二部分：中國SMF的法規(guī)依據(jù)
《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》2020版規(guī)定：
第五條。。。
國家藥品監(jiān)督管理局信息中心負(fù)責(zé)藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺、藥品安全信用檔案建設(shè)和管理，對藥品生產(chǎn)場地進(jìn)行統(tǒng)一編碼。
第二十四條從事藥品生產(chǎn)活動，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按照規(guī)定提交并持續(xù)更新場地管理文件，對質(zhì)量體系運(yùn)行過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和持續(xù)改進(jìn)，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。生產(chǎn)、檢驗(yàn)等記錄應(yīng)當(dāng)完整準(zhǔn)確，不得編造和篡改。
第五十七條監(jiān)督檢查時(shí)，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查需要說明情況、提供有關(guān)材料：
（一）藥品生產(chǎn)場地管理文件以及變更材料；
第七十四條 場地管理文件，是指由藥品生產(chǎn)企業(yè)編寫的藥品生產(chǎn)活動概述性文件，是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理文件體系的一部分。場地管理文件有關(guān)要求另行制定。
經(jīng)批準(zhǔn)或者關(guān)聯(lián)審評審批的原料藥、輔料和直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)場地、境外生產(chǎn)場地一并賦予統(tǒng)一編碼。
分析：盡管2020年《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對中國制藥企業(yè)場地主文件有明確規(guī)定，但是由于國家局層面發(fā)布的、統(tǒng)一管理的配套文件遲遲未定稿，導(dǎo)致在藥品日常監(jiān)管和注冊工作中，很多部門各行其是。就目前現(xiàn)狀看，即使在國家局層面，CDE和CFDI也存在各自發(fā)布場地主文件的情況。
第三部分：中國SMF文件現(xiàn)狀梳理
根據(jù)國家局官網(wǎng)和互聯(lián)網(wǎng)信息，反復(fù)檢索確認(rèn)，目前中國藥政部門發(fā)布的處于有效狀態(tài)的SMF文件情況如下：
分析：上面這張表展示的信息，詳細(xì)讓中國制藥界同仁都覺得有些困惑。對于這份經(jīng)常使用的重要文件，目前管理現(xiàn)狀不能令人滿意。
第四部分：中國SMF文件技術(shù)要求分析
第一、整體情況
匯總上面表格提到的各機(jī)構(gòu)發(fā)布的場地主文件，基本都涵蓋如下內(nèi)容：公司場地總體情況、已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的生產(chǎn)許可范圍、質(zhì)量體系構(gòu)成、關(guān)鍵管理團(tuán)隊(duì)、廠房生產(chǎn)線布局（需要附圖紙）、產(chǎn)品類型、質(zhì)控方面信息、物料儲存信息和其他支持性附件資料。
第二、對于車間生產(chǎn)線布局要求
在這里必須提到一個(gè)問題，就是如何劃分車間和生產(chǎn)線。國家局目前對此問題無硬性規(guī)定，因?yàn)椴煌髽I(yè)管理風(fēng)格不同，導(dǎo)致劃分的標(biāo)準(zhǔn)差距很大。
在這部分，SMF主要涵蓋如下信息：車間和生產(chǎn)線布局圖、編號體系、各個(gè)車間或者生產(chǎn)線的功能和生產(chǎn)范圍、潔凈區(qū)布局等信息。
第三、對于交叉污染的要求
這部分信息最關(guān)鍵，是SMF文件中的一個(gè)主要審核要點(diǎn)。制藥企業(yè)應(yīng)該依據(jù)2010版GMP通則和2023年3月CFDI發(fā)布的共線評估指南來綜合評估。
這部分信息和上面車間生產(chǎn)線布局相關(guān)，需要結(jié)合起來。如果某個(gè)生產(chǎn)場地車間和生產(chǎn)線非常多，共線評估內(nèi)容很多，最好單獨(dú)附一份評估報(bào)告來介紹這部分內(nèi)容。
第四、 對于自動化系統(tǒng)要求
雖然目前國內(nèi)發(fā)布的多份SMF文件對于自動化系統(tǒng)要求不是很多。然而，隨著自動化設(shè)備和系統(tǒng)在制藥企業(yè)各類業(yè)務(wù)中發(fā)揮的作用越來越多，因此企業(yè)對于這部分信息要足夠重視，最好采用文字和表格的形式來綜合描述。
總結(jié)
結(jié)合上面的信息，可以看到國內(nèi)各機(jī)構(gòu)發(fā)布的場地主文件存在發(fā)文機(jī)構(gòu)多、編號不統(tǒng)一、用途不協(xié)調(diào)的局面。這對于目前正在推動的藥政體系改革是不利的，而且也會給制藥企業(yè)產(chǎn)生很多困擾。由于這項(xiàng)工作拖延很長，導(dǎo)致很多省局在日常對企業(yè)監(jiān)督檢查中，并不關(guān)注這份重要文件，因此對于一些變更信息的把握，也缺乏敏感性。希望這個(gè)混亂的局面盡快結(jié)束。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。
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