近日，阿斯利康在國(guó)內(nèi)藥品臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)網(wǎng)站上注冊(cè)了旗下AZD0901（CMG901）二線或二線以上治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的III期臨床試驗(yàn)。
AZD0901是一款靶向Claudin18.2的ADC產(chǎn)品。2023年2月，阿斯利康通過(guò)與康諾亞生物/樂(lè)普生物達(dá)成一項(xiàng)超11億美元的全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得 AZD0901的全球研發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利。
Claudin18.2作為一個(gè)熱門靶點(diǎn)，僅國(guó)內(nèi)企業(yè)就有近60款涵蓋Claudin18.2靶點(diǎn)的臨床管線產(chǎn)品，藥物形式包括了單抗、雙抗、三抗、CAR-T和ADC等。隨著ADC賽道的爆火，業(yè)界再一次對(duì)Claudin18.2 ADC產(chǎn)品充滿期待。
Claudin18.2作用機(jī)制
Claudins（緊密連接蛋白）是一類存在于上皮和內(nèi)皮緊密連接中的整合素膜蛋白。Claudins蛋白家族共有24個(gè)成員，其中Claudin18是目前研究最為深入的一個(gè)成員，其主要在胃癌組織中高表達(dá)。
Claudin18包括Claudin18.1 和 Claudin18.2 兩種亞型。正常情況下，Claudin18.2主要在胃黏膜分化的上皮細(xì)胞表面表達(dá)。但在惡性腫瘤發(fā)生后，緊密連接蛋白會(huì)遭到破壞，使腫瘤細(xì)胞表面的Claudin18.2表位暴露出來(lái)。在70%—80%的胃癌患者和60%的胰腺癌患者的腫瘤細(xì)胞表面，都能檢測(cè)到Claudin18.2蛋白的存在。
因此對(duì)于胃癌和胰腺癌患者來(lái)說(shuō)，Claudin18.2是一個(gè)極為理想的打擊靶點(diǎn)。尤其在胃癌領(lǐng)域，Claudin18.2成為近年繼HER2之后的另一個(gè)明星靶點(diǎn)，被給予厚望。
Claudin18.2 ADC研究進(jìn)展
在Claudin18.2 ADC研究領(lǐng)域，中國(guó)藥企是中堅(jiān)力量。這是因?yàn)镃laudin18.2的主要市場(chǎng)在胃癌和胰腺癌，這兩個(gè)癌種在海外都屬于小病種，因此未受到海外藥企重視。胃癌在中國(guó)屬于大癌種，而且治療手段有限，因此能夠吸引中國(guó)藥企的目光。國(guó)內(nèi)除康諾亞/樂(lè)普生物外，禮新醫(yī)藥、信達(dá)生物、石藥集團(tuán)等均有布局。
國(guó)內(nèi)II期及以上在研Claudin18.2 ADC（根據(jù)公開(kāi)資料整理）
AZD0901（CMG901）由抗Claudin18.2單克隆抗體、可裂解的鏈接體和細(xì)胞毒性小分子單甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成。在I期臨床試驗(yàn)中，AZD0901在2.2mg/kg隊(duì)列的客觀緩解率（ORR）為42%，93例Claudin18.2陽(yáng)性胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為4.76個(gè)月。
此次阿斯利康啟動(dòng)的是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性、申辦方盲態(tài)、隨機(jī)III期研究，旨在表達(dá)Claudin 18.2的晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌的成人受試者中比較AZD0901單藥與研究者選擇的方案作為二線或二線以上治療。該研究擬在國(guó)際范圍內(nèi)入組625名受試者，中國(guó)入組200名受試者。
禮新醫(yī)藥的Claudin18.2ADC藥物L(fēng)M-302于今年3月11日進(jìn)入III期臨床階段。LM-302由Claudin18.2特異性抗體、可裂解連接子以及MMAE組成。在臨床前研究中，LM-302已顯示出良好的安全性及體內(nèi)外活性，尤其在Claudin18.2低表達(dá)的腫瘤模型中顯示出超過(guò)對(duì)照抗體的良好藥效。
2022年5月4日，禮新醫(yī)藥授權(quán)Turning Point Therapeutics （已被BMS收購(gòu)）LM-302在全球除大中華區(qū)與韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，Turning Point未來(lái)將支付禮新醫(yī)藥總金額超過(guò)10億美元。
目前，LM-302處于治療Claudin18.2陽(yáng)性晚期消化道腫瘤的III期臨床階段。
IBI343是信達(dá)生物研發(fā)的一款Claudin 18.2 ADC。在臨床前試驗(yàn)中，IBI343在Claudin 18.2低表達(dá)和高表達(dá)的荷瘤藥理學(xué)模型中均展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，同時(shí)在臨床前模型中整體安全性可控。
今年2月5日，信達(dá)生物啟動(dòng)了IBI343單藥治療既往接受過(guò)治療的Claudin 18.2陽(yáng)性胃或胃食管交界處腺癌患者的III期G-HOPE-001研究，試驗(yàn)擬納入450名患者。
針對(duì)Claudin 18.2靶點(diǎn)，目前國(guó)內(nèi)外競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)十分激烈。國(guó)內(nèi)在研企業(yè)就有約119款涵蓋Claudin 18.2靶點(diǎn)的臨床管線產(chǎn)品，藥物形式多樣。其中ADC產(chǎn)品的項(xiàng)目約16個(gè)，以上三款產(chǎn)品進(jìn)展較為靠前，已進(jìn)入III期臨床階段，其余均在I/II期階段。未來(lái)哪款產(chǎn)品最 先脫穎而出，時(shí)間會(huì)給出答案。
參考來(lái)源：
1.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270
2.https://www.lanovamedicines.com/
3.clinicaltrials.gov
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