4月22日，生物技術(shù)公司ImmunityBio宣布，其開發(fā)的IL-15超級激動劑N-803獲得FDA批準(zhǔn)上市（商品名：Anktiva），用于與卡介苗（BCG）聯(lián)用治療對卡介苗不響應(yīng)且伴有原位癌的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）成年患者，這些患者伴或不伴有乳頭狀瘤。
細(xì)胞因子賽道里程碑事件
N-803是一款白細(xì)胞介素-15（IL-15）超級激動劑。IL-15是一種多效細(xì)胞因子，它可以和反應(yīng)細(xì)胞上的IL-15受體（IL-15R）α亞基結(jié)合，具有促進(jìn)T細(xì)胞、NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）增殖與活化，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（CTL）產(chǎn)生等作用，極大加強(qiáng)了藥物的治療效率。IL-15 與IL-5R 的特異性結(jié)合還可以激活JAK-STAT5信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，進(jìn)而導(dǎo)致PI3K/Akt 和Ras/Raf/MAPK等多條信號通路的級聯(lián)激活，最終發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。
而且IL-15并不會激活Treg細(xì)胞，理論上有著更小的臨床副作用。鑒于這些因素，IL-15在腫瘤免疫治療領(lǐng)域被賦予厚望。
不過由于IL-15 較短的半衰期（在人體中小于1 小時）和嚴(yán)格的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，極大限制了IL-15的臨床應(yīng)用，藥物研發(fā)困難重重。N-803是第一款獲FDA批準(zhǔn)上市的IL-15 激動劑。
N-803苦盡甘來終獲批
從結(jié)構(gòu)上說，N-803由IL-15突變體(IL-15 N72D)與IL-15受體α鏈和Fc受體構(gòu)成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段來延長N-803的半衰期，另一方面，對IL-15 N72D位點突變來增強(qiáng)其生物活性。其作用機(jī)制主要是通過與βγ T 細(xì)胞受體結(jié)合直接特異性刺激 CD8+ T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞，生成記憶 T 細(xì)胞，同時避免刺激調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。與體內(nèi)的天然、非復(fù)合IL-15相比，N-803具有更好的藥代動力學(xué)特性、更長的淋巴組織存活時間和更強(qiáng)的抗腫瘤活性。
在一項單組、多中心的II/III期臨床試驗中，招募了77例經(jīng)尿道切除術(shù)后的BCG無應(yīng)答、高風(fēng)險NMIBC患者。結(jié)果顯示，患者的完全緩解（CR）率為62%。此外，58%達(dá)成CR患者的緩解持續(xù)時間（DOR）≥12個月，40%達(dá)成CR患者的DOR≥24個月。
基于此項研究，N-803獲FDA批準(zhǔn)用于與BCG聯(lián)用，治療對BCG無應(yīng)答且伴有原位癌的NMIBC成年患者。NMIBC患者占所有膀胱癌患者的比例為75%-85%。目前，BCG是治療這類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，雖然有效，但是接受BCG治療的患者的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率很高。N-803的獲批無疑具有重大意義。
回首N-803的獲批過程，并非一帆風(fēng)順。2022年5月，N-803首次向FDA遞交BLA，用于與BCG聯(lián)合治療BCG不響應(yīng)的NMIBC成年患者。但在2023年5月，因第三方合同制造商（CMC）存在缺陷，F(xiàn)DA拒絕了其上市申請，并提供了解決CMC問題的建議；并要求重新提交"療效人群的反應(yīng)持續(xù)時間"，以及安全性數(shù)據(jù)。
2023年10月，N-803重新提交了BLA申請，PDUFA日期為2024年4月23日。N-803的獲批為布局IL-15賽道的藥企增添了信心。
國內(nèi)IL-15研發(fā)進(jìn)展
根據(jù)公開信息，目前全球在研IL-15藥物已進(jìn)入臨床的大約有90種，國內(nèi)參與該布局的企業(yè)有恒瑞醫(yī)藥、博際生物、奧賽康等。
SHR-1501是恒瑞研發(fā)的一款I(lǐng)L15-IL15Ra-Fc融合蛋白，通過IgG1的Fc區(qū)域來增加半衰期。恒瑞通過對IL15以及IL15Rα各進(jìn)行了一個氨基酸突變，在兩者之間領(lǐng)入了一個鏈間二硫鍵，增加IL15-IL15Rα結(jié)合的穩(wěn)定性。
2022年3月，恒瑞獲NMPA批準(zhǔn)開展一項SHR-1501單藥或聯(lián)合BCG治療NMIBC的劑量遞增和劑量拓展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
博際生物的核心管線即是IL-15融合蛋白BJ-001。臨床前數(shù)據(jù)表明 BJ-001具備在表達(dá)整合素的腫瘤組織中蓄積的能力，且具有良好的安全性、可以對NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞進(jìn)行刺激和擴(kuò)增，同時BJ-001對Treg細(xì)胞無影響。BJ-001的這些臨床前結(jié)果使其顯示出Best-in-Class的特性。
2019年，BJ-001在遞交FDA后28天，就獲批在美國開展臨床試驗，是IL-15領(lǐng)域的頭部玩家。然而受到大環(huán)境和公司內(nèi)部因素影響，博際生物陷入了困境。今年初，博際生物已申請公司破產(chǎn)清算。
奧賽康的ASKG315是由其海外子公司Askgen自主研發(fā)的一種重組人IL-15前藥-Fc融合蛋白，是細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine孵化的第一個細(xì)胞因子類藥物。
ASKG315在正常的系統(tǒng)循環(huán)中主要以完整的前藥形式存在，可在腫瘤微環(huán)境中則被定點激活，從而刺激NK細(xì)胞和T細(xì)胞的擴(kuò)增和激活。2022年8月，ASKG315在國內(nèi)獲批臨床，用于晚期惡性實體瘤的治療。
今年3月，復(fù)融生物的IL-15激動劑FL115獲NMPA批準(zhǔn)臨床，擬開發(fā)治療不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。
IL-15于1994年被發(fā)現(xiàn)，一直被認(rèn)為是一種具有極大潛力的腫瘤治療分子。由于天然IL-15半衰期短、作用機(jī)制復(fù)雜，IL-15的研發(fā)一度進(jìn)展緩慢，熱度下降。此次N-803的獲批，使得IL-15賽道再次風(fēng)起。
參考來源：
1. https://firstwordpharma.com/story/5738548
2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer
3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of IL-2: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev Immunol.
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