2024年下半年，醫(yī)藥行業(yè)眾多公司正在研發(fā)針對(duì)多種疾病的創(chuàng)新藥物，這些藥物有望帶來(lái)治療上的重大突破。在眾多備受矚目的試驗(yàn)中，BioPharma Dive選出10項(xiàng)極具潛力的臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)橫跨肥胖、精神疾病、腫瘤及免疫等多個(gè)研究領(lǐng)域，預(yù)示著全新治療技術(shù)的崛起，為患者帶來(lái)前所未有的希望與突破。

       由于數(shù)十億美元的潛在利潤(rùn)懸而未決，減肥藥研究領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者不能自滿。諾和諾德和禮來(lái)則不然，因?yàn)樗鼈兌荚诖笈e投資于新藥和藥物組合，以鞏固自己的主導(dǎo)地位。其中諾和諾德的CagriSema試驗(yàn)將于今年晚些時(shí)候公布3期結(jié)果。

       這種每周一次的注射結(jié)合了諾和諾德的減肥藥Wegovy的活性成分和一種所謂的Amylin（胰淀素）類似物。公司希望這種組合能帶來(lái)比單獨(dú)使用Wegovy更有效的減肥效果。

       這一假設(shè)將在兩項(xiàng)名為“REDEFINE 1”和“REDEFINE 2”的大型試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，這兩項(xiàng)試驗(yàn)分別對(duì)肥胖人群和患有或不患有糖尿病的人群進(jìn)行評(píng)估。

       REDEFINE 1隨機(jī)選擇3400名非糖尿病肥胖患者接受CagriSema或安慰劑，并測(cè)量68周內(nèi)的總體重減輕情況，以及體重減輕至少5%的人的比例。“REDEFINE 2”包括1200名參與者，目標(biāo)相同。

       在早期的一項(xiàng)試驗(yàn)中，CagriSema幫助研究參與者在20周內(nèi)減輕了17%的體重，與Wegovy在68周的研究中所減輕的體重大致相同。諾和諾德將在更長(zhǎng)時(shí)間的REDEFINE試驗(yàn)中尋求更好的結(jié)果。禮來(lái)公司的Zepbound設(shè)定了約21%的減肥基準(zhǔn)。

       安進(jìn)并不以代謝性疾病研究而聞名。但它加入減肥藥的競(jìng)爭(zhēng)讓投資者興奮不已。今年5月，該公司表示，它正在開(kāi)發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性減肥藥似乎值得進(jìn)入后期試驗(yàn)。隨后，該公司股價(jià)迅速反彈，市值增加了數(shù)十億美元。目前股價(jià)接近歷史高點(diǎn)。

       該公司的興趣集中在一種注射療法上，該公司將其命名為maridebart cafraglutide或MariTide。和禮來(lái)公司的Zepbound一樣，它對(duì)兩種腸道激素GLP-1和GIP起作用。但MariTide并沒(méi)有像Zepbound那樣刺激GIP，而是阻斷了它。該公司還聲稱，MariTide的效果可以持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，只需每月注射一次，而不是每周注射一次。

       在一期試驗(yàn)中，使用MariTide的最高劑量的受試者在85天后體重減輕了15%，這給了安進(jìn)希望，它可以達(dá)到或超過(guò)Zepbound和Wegovy在更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)中取得的結(jié)果。

       該公司5月份的公告表明可能會(huì)這樣做。安進(jìn)高管表示，在對(duì)中期第二階段結(jié)果進(jìn)行內(nèi)部評(píng)估后，安進(jìn)對(duì)MariTide的“獨(dú)特形象”“充滿信心”。由于副作用而中斷研究是減肥藥一直存在的問(wèn)題，但也“不算是問(wèn)題”。但安進(jìn)沒(méi)有披露細(xì)節(jié)，這加大了外界對(duì)全面研究數(shù)據(jù)的預(yù)期，預(yù)計(jì)將在今年年底前公布。

       即使試驗(yàn)成功，安進(jìn)要在目前由諾和禮來(lái)主導(dǎo)的市場(chǎng)上競(jìng)爭(zhēng)，還有很長(zhǎng)的路要走。MariTide可能需要進(jìn)行為期一年多的三期試驗(yàn)，以及一項(xiàng)更長(zhǎng)的結(jié)果研究，以衡量它是否能保護(hù)心臟健康。諾和諾德已經(jīng)完成了使其能夠?yàn)橐恍┗加蟹逝职Y和心臟病的人獲得醫(yī)療保險(xiǎn)的試驗(yàn)。禮來(lái)可能很快也會(huì)效仿。

       針對(duì)一種名為TL1A的調(diào)節(jié)蛋白的抗體一直是主要制藥商的追求，因?yàn)檫@些藥物被視為治療炎癥的新方法。

       去年4月，默沙東斥資近110億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences的主要原因源于一種TL1A阻滯劑，這也是羅氏緊隨其后以71億美元收購(gòu)Telavant的原因。這兩筆交易都是在被收購(gòu)公司各自的藥物在二期試驗(yàn)中證明它們可以緩解難以治療的炎癥性腸病病例之后進(jìn)行的。數(shù)據(jù)表明，它們可能比現(xiàn)有的治療方法更有效、更持久。

       盡管梯瓦主要以仿制藥聞名，但該公司正在尋求品牌藥的銷售增長(zhǎng)，并將TL1A阻滯劑作為這些計(jì)劃的核心。梯瓦曾斷言，自己的前景可能優(yōu)于其他公司，并得到了賽諾菲的支持。去年10月，賽諾菲向梯瓦支付了5億美元的股權(quán)。該公司首席執(zhí)行官Paul Hudson表示，這種藥物“可能成為嚴(yán)重胃腸道疾病患者的首選藥物”。

       該聲明將在今年晚些時(shí)候接受檢驗(yàn)，屆時(shí)梯瓦預(yù)計(jì)將公布炎癥性腸病2期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。該研究與Prometheus和Telavant的試驗(yàn)類似，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均檢測(cè)了TL1A治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的患者。

       除了揭示梯瓦的藥物在比較中的表現(xiàn)之外，研究結(jié)果將對(duì)艾伯維和Spyre Therapeutics產(chǎn)生影響，這兩家公司都擁有臨床前TL1A抑制劑。

       艾伯維將近90億美元的賭注押在Cerevel Therapeutics的一種實(shí)驗(yàn)性藥物上，該藥物有望成為一種新的、利潤(rùn)豐厚的精神分裂癥治療藥物。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)將在今年年底前得出結(jié)果，這將決定這場(chǎng)賭博艾伯維是否處于有利地位。

       安慰劑對(duì)照試驗(yàn)招募了大約750名參與者，并正在測(cè)試三種劑量的Cerevel藥物，名為emraclidine。這兩項(xiàng)研究的主要目的是確定這種藥物是否能在6周內(nèi)迅速緩解與精神分裂癥有關(guān)的癥狀。這包括如興奮和幻覺(jué)等“陽(yáng)性”癥狀，以及“陰性”癥狀，如情緒退縮。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫(kù)，初步數(shù)據(jù)可能會(huì)在11月公布。

       艾伯維需要Cerevel的積極結(jié)果才能在與BMS的競(jìng)爭(zhēng)中保持競(jìng)爭(zhēng)力，BMS最近斥資140億美元獲得Karuna Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種類似療法的控制權(quán)。Emraclidine和Karuna的療法，被稱為KarXT，不同于傳統(tǒng)的抗精神病藥物。它們作用于特定的“毒蕈堿受體”，這是一類參與釋放一種對(duì)大腦功能至關(guān)重要的化學(xué)物質(zhì)的蛋白質(zhì)。

       不過(guò)，BMS明顯領(lǐng)先于艾伯維和Cerevel。KarXT已經(jīng)在兩個(gè)大型的后期試驗(yàn)中取得了成功，目前正在接受FDA的審查，預(yù)計(jì)將于9月底做出判決。據(jù)預(yù)測(cè)，KarXT將獲得批準(zhǔn)并最終產(chǎn)生數(shù)十億美元的年銷售額，因?yàn)橄喈?dāng)大比例的精神分裂癥患者目前沒(méi)有得到充分的治療。

       默沙東的癌癥免疫療法Keytruda是制藥行業(yè)最賺錢的產(chǎn)品之一。自2014年首次亮相以來(lái)，該藥已獲得40項(xiàng)批準(zhǔn)，去年成為世界最暢銷的藥物，全球銷售額達(dá)到250億美元。因此，當(dāng)一家名為Summit Therapeutics的小型生物技術(shù)公司在5月份宣布，它正在開(kāi)發(fā)的一種藥物在一對(duì)一試驗(yàn)中“決定性地”優(yōu)于Keytruda時(shí)，人們感到震驚。

       這種名為ivonescimab的藥物是由康方生物發(fā)現(xiàn)的，并于2022年部分授權(quán)給Summit。與Keytruda阻斷免疫抑制蛋白PD-1不同，ivonescimab抑制PD-1和另一個(gè)靶點(diǎn)VEGF，VEGF與腫瘤生長(zhǎng)有關(guān)。Summit和康方生物正在對(duì)該藥物在三項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌中的療效進(jìn)行三期研究，其中兩項(xiàng)研究將該藥物與Keytruda進(jìn)行對(duì)照。

       HARMONi-2是第一個(gè)揭示結(jié)果的研究。據(jù)該公司稱，一項(xiàng)中期分析表明，與單獨(dú)使用Keytruda相比，ivonescimab治療可導(dǎo)致“具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義”的腫瘤進(jìn)展減速。

       然而，正如Leerink Partners的分析師Daina Graybosch在5月份所寫(xiě)的那樣，該研究?jī)H在中國(guó)進(jìn)行，因此“不太可能”足以支持全球批準(zhǔn)。該研究沒(méi)有測(cè)試ivonescimab對(duì)Keytruda聯(lián)合化療的療效，而Keytruda聯(lián)合化療目前是治療非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。Summit也沒(méi)有透露具體細(xì)節(jié)，使得關(guān)于藥物療效的關(guān)鍵信息不明確。

       Summit表示，這些細(xì)節(jié)將在今年晚些時(shí)候的一次醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。雖然研究結(jié)果不能證明ivonescimab是否對(duì)Keytruda構(gòu)成威脅，但它們將顯示研究中每個(gè)亞組的“相對(duì)貢獻(xiàn)”，這對(duì)評(píng)估藥物的療效和競(jìng)爭(zhēng)地位具有重要意義。

       它們還可以幫助投資者更好地估計(jì)ivonescimab在HARMONi-3研究中的成功幾率。HARMONi-3是一項(xiàng)跨國(guó)試驗(yàn)，測(cè)試Summit的藥物和化療與Keytruda聯(lián)合化療藥物的療效。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫(kù)，該試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)將于2027年公布。

       渤健公司在免疫學(xué)領(lǐng)域的探索已經(jīng)持續(xù)了五年。但自從任命Chris Viehbacher擔(dān)任首席執(zhí)行官以來(lái)，這項(xiàng)使命得到了加強(qiáng)。他曾表示要重新定義這家歷來(lái)專注于神經(jīng)學(xué)的公司。

       Viehbacher指出，渤健在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域(一種身體錯(cuò)誤地攻擊神經(jīng)的自身免疫性疾病)的表現(xiàn)，是這種轉(zhuǎn)變的基礎(chǔ)。公司已經(jīng)開(kāi)始加大投資力度，最近斥資11.5億美元收購(gòu)了免疫學(xué)初創(chuàng)公司Hi-Bio。

       在短期內(nèi)，該公司有機(jī)會(huì)證明其在狼瘡方面的優(yōu)勢(shì)，狼瘡是一種眾所周知的難以治療的免疫疾病。

       一種名為dapirolizumab pegol的藥物的三期試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)很快就會(huì)出來(lái)，如果結(jié)果是積極的，可能會(huì)給渤健帶來(lái)急需的勝利。其與優(yōu)時(shí)比共同開(kāi)發(fā)了這種針對(duì)免疫細(xì)胞蛋白CD40L的藥物，如果該藥物進(jìn)入市場(chǎng)，雙方將共同銷售。

       該試驗(yàn)的重點(diǎn)是最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的狼瘡類型。它招募了300多名患有中度至重度狼瘡的患者，并在48周后測(cè)試渤健的藥物是否能在臨床醫(yī)生用于評(píng)估狼瘡治療效果的標(biāo)準(zhǔn)上產(chǎn)生反應(yīng)。

       投資銀行Baird的分析師認(rèn)為，這項(xiàng)研究成功的可能性并不是特別高，他們?cè)?月份給客戶的一份報(bào)告中強(qiáng)調(diào)了GSK的Benlysta設(shè)定的基準(zhǔn)。不過(guò)，他們寫(xiě)道：“我們認(rèn)為該計(jì)劃并未獲得投資者的太多信任，一些令人信服的數(shù)據(jù)可能會(huì)為股市帶來(lái)大幅上漲。”

       渤健還在幾項(xiàng)后期研究中測(cè)試另一種狼瘡療法litifilimab。

       Neumora Therapeutics的成立是為了解決使神經(jīng)科學(xué)成為藥物開(kāi)發(fā)中比較困難的領(lǐng)域之一的問(wèn)題。自2019年底成立以來(lái)，這家生物技術(shù)公司的理念贏得了大量支持，其重點(diǎn)是開(kāi)發(fā)更精確的治療方法，并設(shè)計(jì)更好的試驗(yàn)來(lái)證明它們的有效性。在去年完成行業(yè)規(guī)模最大的首次公開(kāi)募股之前，該公司獲得了超過(guò)6億美元的私人融資。

       Neumora最先進(jìn)的治療藥物是一種名為navacapant的抑郁癥藥物，它可以抑制KORs，即kappa阿片受體。這些所謂的KOR拮抗劑被視為一種治療抑郁癥的新方法，并因此引起了極大的關(guān)注。強(qiáng)生和Cerlevel正在開(kāi)發(fā)自己的版本。

       在第四季度的某個(gè)時(shí)候，Neumora預(yù)計(jì)將獲得navacapant在抑郁癥中的三個(gè)3期研究中的第一個(gè)研究結(jié)果。這將是對(duì)該藥潛力的一次重大考驗(yàn)，不過(guò)，如果數(shù)據(jù)不能完全達(dá)到華爾街和一些醫(yī)生的高期望，另外兩項(xiàng)研究可能會(huì)給Neumora一些喘息的空間。

       據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，到那時(shí)，分析師們可能會(huì)有一個(gè)對(duì)比點(diǎn)，因?yàn)閷?duì)強(qiáng)生新藥的后期研究將于9月份公布數(shù)據(jù)。然而，Neumora聲稱其藥物對(duì)KOR的選擇性比aticapant更強(qiáng)。

       去年，大量制藥和生物技術(shù)公司投資于自身免疫性疾病的細(xì)胞療法，目的是復(fù)制學(xué)術(shù)研究，這表明這種治療方法可能能夠使幾種炎癥性疾病獲得其他藥物無(wú)法達(dá)到的持久緩解。

       制藥商也在研究具有類似目標(biāo)的雙靶向抗體藥物。羅氏的一種名為mosunetuzumab的藥物可能是第一個(gè)提供早期臨床數(shù)據(jù)的藥物。

       Mosunetuzumab被批準(zhǔn)用于治療淋巴瘤，其名稱為L(zhǎng)unsumio。像其他針對(duì)CD20和CD3蛋白的T細(xì)胞接合物一樣，它也會(huì)清除大量產(chǎn)生保護(hù)性抗體的B細(xì)胞，這些抗體與許多自身免疫性疾病有關(guān)。多種B細(xì)胞消耗療法被用于治療炎癥，狼瘡和其他炎癥的細(xì)胞療法的早期測(cè)試已經(jīng)將消除B細(xì)胞與無(wú)藥物緩解聯(lián)系起來(lái)。

       支持者認(rèn)為，T細(xì)胞接合劑可能是一種方便、更安全、更容易制造的細(xì)胞療法替代品。但目前尚不清楚它們的效果如何，也不清楚它們是否能像細(xì)胞療法那樣徹底消滅B細(xì)胞。

       羅氏公司的試驗(yàn)結(jié)果——在最常見(jiàn)的狼瘡患者身上測(cè)試mosunetuzumab的一期研究——可以說(shuō)明問(wèn)題。據(jù)聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫(kù)，這項(xiàng)研究已經(jīng)進(jìn)行了兩年，預(yù)計(jì)將于今年9月完成。到那時(shí)，其他多種T細(xì)胞接合物，包括那些針對(duì)不同蛋白質(zhì)的，可能已經(jīng)進(jìn)入或接近人體試驗(yàn)。羅氏有一種代號(hào)為RO7507062的藥物，已經(jīng)在早期測(cè)試中。

       被稱為CETP抑制劑的藥物——曾經(jīng)被認(rèn)為是心臟醫(yī)學(xué)的可能突破——如今大多已被打入冷宮。

       這些藥物是一個(gè)賭注，即提高高密度脂蛋白(HDL)可能比降低與心臟問(wèn)題相關(guān)的“壞”膽固醇水平更有效。但許多候選藥物都失敗了，在某些情況下，還導(dǎo)致了嚴(yán)重的副作用。輝瑞、羅氏和禮來(lái)等制藥公司因此放棄了研究。

       然而，有一種CETP抑制劑有機(jī)會(huì)至少在一定程度上改寫(xiě)這種說(shuō)法。這種藥物名為obicetrapib，由生物技術(shù)公司NewAmsterdam Pharma開(kāi)發(fā)，該公司于2020年從安進(jìn)獲得了這種藥物的許可。安進(jìn)在2015年收購(gòu)obicetrapib的原始制造商Dezima后不久就暫停了obicetrapib的開(kāi)發(fā)。但由Dezima的一些前創(chuàng)始人發(fā)起的NewAmsterdam重新開(kāi)始了測(cè)試，他們相信這種分子可能比之前的其他分子更有效、更安全。

       早期和中期的研究表明，除了提高高密度脂蛋白外，obicetrapib還能降低“壞”膽固醇和其他與心臟問(wèn)題相關(guān)的標(biāo)志物，而沒(méi)有在其他類似藥物的測(cè)試中觀察到的一些安全性問(wèn)題。不過(guò)，三個(gè)正在進(jìn)行的第三階段試驗(yàn)將提供更清晰的圖景。其中一家公司應(yīng)該會(huì)在第三季度產(chǎn)生結(jié)果，而另一家預(yù)計(jì)將在第三季度之后不久產(chǎn)生結(jié)果。

       CETP藥物的曲折歷史，以及現(xiàn)有的一系列降低膽固醇的藥物，讓投資者對(duì)NewAmsterdam的計(jì)劃持懷疑態(tài)度。盡管如此，多位分析師預(yù)測(cè)obicetrapib會(huì)取得成功，他們認(rèn)為，作為一種每日服用的藥丸，在其他療法的基礎(chǔ)上，obicetrapib可能會(huì)產(chǎn)生數(shù)十億美元的年銷售額。

       自去年新冠病毒疫苗的銷量開(kāi)始下滑以來(lái)，Moderna一直在尋找下一個(gè)暢銷產(chǎn)品。這個(gè)機(jī)會(huì)可能會(huì)在2024年底實(shí)現(xiàn)，屆時(shí)該公司可能會(huì)首次看到一項(xiàng)關(guān)鍵研究，測(cè)試一種名為巨細(xì)胞病毒的病毒疫苗。

       巨細(xì)胞病毒(CMV)沒(méi)有疫苗。但它是世界上最常見(jiàn)的先天性感染，盡管對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)不會(huì)引起癥狀，但對(duì)免疫系統(tǒng)較弱的人來(lái)說(shuō)，它會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問(wèn)題?；加羞@種疾病的嬰兒可能會(huì)有各種各樣的問(wèn)題，比如聽(tīng)力損失或發(fā)育遲緩。

       對(duì)該病毒的認(rèn)識(shí)歷來(lái)很低。孕婦通常不接受巨細(xì)胞病毒檢測(cè)，新生兒也不接受巨細(xì)胞病毒篩查，因?yàn)槿狈︻A(yù)防或治療感染的選擇。然而，這種情況可能正在改變，抗病毒藥物valacyclovir在多項(xiàng)研究中顯示出前景。有幾種疫苗正在臨床開(kāi)發(fā)中，他們以Moderna為先導(dǎo)，如果成功，將進(jìn)一步引起人們對(duì)這種疾病的關(guān)注。分析師認(rèn)為，這款產(chǎn)品的成功也將開(kāi)啟它的潛力，最終可能創(chuàng)造逾30億美元的最高年銷售額。

       “這將需要大量的教育，”Evercore ISI分析師Cory Kasimov寫(xiě)道，“但我們看到了巨大的長(zhǎng)期潛力。

       編者按：

       這些創(chuàng)新藥物的研發(fā)不僅體現(xiàn)了醫(yī)藥行業(yè)的不斷進(jìn)步，也為患者帶來(lái)了更多的治療選擇和希望。隨著這些藥物的逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，我們期待它們能為醫(yī)學(xué)界帶來(lái)新的突破和進(jìn)步。