7月4日，Epizyme/和黃醫(yī)藥遞交的「氫溴酸他澤司他片」的5.1類進口申請獲CDE受理。他澤司他（tazemetostat，Tazverik/達唯珂）是Epizyme開發(fā)的一款強效、口服EZH2抑制劑，目前已在美國獲批多項適應癥：16歲及以上不能完全切除的轉(zhuǎn)移性或局部晚期上皮樣肉瘤；至少接受兩次全身治療、EZH2突變陽性的成人復發(fā)或難治性(R/R)濾泡性淋巴瘤(FL)；沒有令人滿意的替代治療方案的成人R/R FL。
2021年8月，和黃醫(yī)藥與Epizyme公司達成合作，獲得他澤司他在大中華區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)）的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。2022年5月，他澤司他的臨床急需進口藥品申請獲海南省衛(wèi)生健康委員會和海南省藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療某些上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤患者。2024年6月，他澤司他被CDE納入優(yōu)先審評，用于EZH2 突變陽性且既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成人患者。
關(guān)于EZH2及其抑制劑進展
表觀遺傳調(diào)控因子PcG蛋白（PcG）以多梳抑制復合物(PRC) 的形式參與染色質(zhì)基因表觀遺傳負性調(diào)控，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。EZH2，即果蠅Zeste增強子同源物2，是多梳蛋白抑制復合體2（PRC2）的核心亞基，具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性，主要參與組蛋白H3第27位賴氨酸殘基（H3K27）的三甲基化修飾，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制作用。
正常的EZH2表達在細胞密度維持、干細胞自我更新、細胞周期調(diào)節(jié)以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，EZH2 在胃癌、乳腺癌、頭頸癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多種腫瘤中過表達，且其表達與腫瘤預后存在相關(guān)性。
EZH2的過表達被證實可通過多種作用機制來促進癌癥的發(fā)生和進展，如沉默腫瘤抑制基因的表達、促進參與細胞增殖和存活的基因表達等等。此外，EZH2還被證明可通過調(diào)節(jié)參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因表達來促進癌癥轉(zhuǎn)移，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是癌細胞獲得遷移和侵襲特性的過程。
EZH2被認為是表觀遺傳學領(lǐng)域腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點。據(jù)不完全統(tǒng)計，全球已批準兩款治療腫瘤的EZH2抑制劑，即第一三共的Ezharmia（valemetostat）、和黃醫(yī)藥/Epizyme的Tazverik （他澤司他）。其中Ezharmia是全球首個獲批的EZH1/2雙重抑制劑,已在日本獲批兩項適應癥：復發(fā)或難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤 (ATL)和復發(fā)或難治性成人外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。
此外，目前全球還有多款在研EZH2抑制劑，其中恒瑞醫(yī)藥的SHR2554進展最快，其Vs西達本胺治療T細胞淋巴瘤的臨床試驗已進入3期階段。SHR2554是恒瑞開發(fā)的一款新型、高效、選擇性口服EZH2抑制劑，可選擇性抑制野生型和突變型EZH2酶活性，其復發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）適應癥被CDE納入突破性治療程序。
現(xiàn)有研究結(jié)果顯示：每天2次350mg給藥SHR2554安全性良好，對包括復發(fā)難治PTCL和濾泡性淋巴瘤（FL）在內(nèi)的多種淋巴瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性；2期推薦劑量下，60.7%的復發(fā)難治PTCL獲得緩解，預估中位PFS為11.1個月。
值得一提的是，2023年2月，恒瑞醫(yī)藥將SHR2554在大中華區(qū)（包括中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門及中國臺灣）以外的全球開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利獨家授權(quán)給美國Treeline 公司，交易總額超7億美元，首付款1100萬美元。
信諾維自主研發(fā)的XNW5004處于2期臨床，它是一種特異的、靶向EZH2的底物競爭性的小分子藥物。臨床前試驗結(jié)果顯示：XNW5004單用或與包括PD-1抗體在內(nèi)的其他藥物聯(lián)用在多種血液瘤和實體瘤腫瘤模型中顯示出卓越的抗腫瘤療效和安全性。在1期臨床試驗中，XNW5004顯示出優(yōu)于同類EZH2選擇性抑制劑的療效和安全性。2023年4月，信諾維與默沙東就XNW5004聯(lián)用KEYTRUDA®（帕博利珠單抗）治療晚期實體瘤達成臨床試驗合作協(xié)議。
海和藥物與上海藥物所合作開發(fā)的HH2853也處于2期臨床，它是一款強效、高選擇性EZH1/2雙重小分子抑制劑。臨床前研究顯示：HH2853能強效抑制細胞內(nèi)的整體H3K27me3水平，在PTCL、含有EZH2突變的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）以及含有SWI/SNF復合物亞基突變的多種實體瘤模型中，HH2853均顯示強效的體內(nèi)外抗腫瘤活性，且在同等劑量下，HH2853抗腫瘤活性與tazemetostat相比更優(yōu)。1期臨床數(shù)據(jù)顯示：HH2853具有良好的安全性和藥代動力學特征，并在多瘤種中展示出初步療效。
輝瑞開發(fā)的PF-06821497處于1期臨床，是一款口服、選擇性EZH2抑制劑，被開發(fā)用于治療晚期惡性腫瘤，如小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、FL。2024年6月，PF-06821497在國內(nèi)遞交的臨床試驗申請獲CDE受理。
除了小分子EZH2抑制劑，目前已有企業(yè)在開發(fā)EZH2降解劑。2024年5月，南京正濟醫(yī)藥公布了一類新型EZH2 PROTAC降解劑，用于治療淋巴瘤和惡性橫紋肌瘤。
總結(jié)
相較其他表觀遺傳學靶點，EZH2已取得小小成功，已上市的2款藥物已在淋巴瘤和上皮樣肉瘤中得到驗證。我國藥企也積極開發(fā)EZH2抑制劑，其中恒瑞醫(yī)藥SHR2554進展相對較快，并獲得國外藥企的認可。若順利，SHR2554或成為下一款獲批的EZH2抑制劑。此外，EZH2抑制劑還有望治療前列腺癌等實體瘤。
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