昨日（11月26日），諾華公司宣布其新藥「阿曲生坦」（atrasentan）在國內提交上市申請，用于治療原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）。
阿曲生坦作為一種在研口服內皮素A受體（ERA）拮抗劑，于近期被中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評通道，旨在快速降低有疾病進展風險的IgAN成人患者的蛋白尿水平。此前，阿曲生坦在美國的上市申請也已于2024年第二季度獲得FDA受理，標志著其在全球范圍內治療IgAN領域取得重要進展。
來源：CDE官網
阿曲生坦的研發(fā)歷程
阿曲生坦的研發(fā)歷程充滿挑戰(zhàn)與突破，其研究始于對IgAN疾病機制的深入理解。IgAN是一種常見的慢性腎臟疾病，全球患病率約為2%-3%，主要表現(xiàn)為腎小球內沉積的免疫球蛋白A導致的慢性腎功能損害。該疾病發(fā)展緩慢而隱蔽，許多患者在確診時已進入腎功能衰竭階段，嚴重影響生活質量并使醫(yī)療費用驟增。因此，開發(fā)能有效降低蛋白尿、延緩腎功能惡化的藥物顯得尤為重要。
諾華公司在這一領域投入了大量資源，阿曲生坦便是其研究成果之一。早在2010年，阿曲生坦就已進入臨床試驗階段，當時它被用于ASCEND研究，這是一項針對合并腎病的2型糖尿病患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照研究。盡管該研究因體液潴留及心血管事件增加而提前終止，但阿曲生坦在減少蛋白尿方面的潛力已初步顯現(xiàn)。
此后，阿曲生坦的研發(fā)并未停止，反而更加深入。隨著對IgA腎?。↖gAN）發(fā)病機制的深入研究，阿曲生坦作為內皮素A受體（ETA）拮抗劑的特性更加被重視。2022年，在歐洲腎臟病學會年會（ERA）上，阿曲生坦治療IgAN的II期臨床試驗（AFFINITY研究）中期結果公布，顯示其在降低蛋白尿方面具有顯著療效，且安全性良好。這一發(fā)現(xiàn)為阿曲生坦的進一步研發(fā)提供了有力支持。
隨后，阿曲生坦的III期臨床試驗（ALIGN研究）在全球范圍內展開，旨在評估其對高進展風險IgAN患者的療效及安全性。2023年，ALIGN研究的中期分析結果揭曉，顯示阿曲生坦在36周時可使IgAN患者的蛋白尿減少36.1%，且安全性良好。這些積極的研究結果為阿曲生坦的上市奠定了堅實基礎。
阿曲生坦作用機制和優(yōu)勢
阿曲生坦的作用機制主要基于其對內皮素A受體（ETA）的拮抗作用。ETA受體的激活與蛋白尿升高、腎臟損傷、纖維化和腎功能喪失密切相關。阿曲生坦通過抑制ETA受體，減少蛋白尿的產生，從而延緩IgAN的疾病進展。
目前市場上已有一些用于治療IgAN的藥物，但它們在作用機制和療效上各有特點。例如，司帕生坦是另一種ETA受體拮抗劑，但其同時抑制ETA和AT-1雙靶點，需要停用抑制RAS藥物，這使得其在臨床應用中受到一定限制。此外，布地奈德遲釋膠囊等糖皮質激素類藥物也常用于IgAN的治療，但長期使用可能帶來一系列副作用，如骨質疏松、血糖升高等。
相比之下，阿曲生坦具有獨特優(yōu)勢：首先，它對RAS無抑制作用，可以作為最大耐受劑量RAS抑制劑的添加治療，使得安慰劑可以作為對照設計，簡化了臨床試驗過程。
其次，阿曲生坦還可以與其他藥物聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用。如在一種具有腎臟保護作用的藥物組合物中，阿曲生坦與依那普利、葉酸類物質聯(lián)合使用，適用于慢性腎臟疾病或糖尿病腎病，可顯著改善患者腎功能。阿曲生坦為高選擇性內皮素抑制劑，能逆轉或阻斷ET-1對于細胞增殖、血管生成、骨質重塑的促進作用及其對血流動力學的影響，減少糖尿病腎病和慢性腎病患者的蛋白尿水平。依那普利為血管緊張素轉換酶抑制劑，與葉酸合用可有效保護腎臟，還可降低心腦血管疾病發(fā)生風險，三者聯(lián)用可協(xié)同改善腎臟功能，對高血壓患者還有降壓作用。
阿曲生坦臨床數(shù)據(jù)
阿曲生坦治療IgA腎病患者的III期ALIGN研究的預定中期分析結果令人矚目。與接受支持治療（最大耐受劑量和穩(wěn)定劑量的腎素-血管緊張素系統(tǒng)[RAS]抑制劑）的患者相比，接受阿曲生坦治療的患者在36周時蛋白尿（以24小時尿蛋白與肌酐比率 [UPCR]衡量）減少了36.1%（p＜0.0001）。這一成果為IgA腎病患者帶來了新的希望。
研究還顯示，阿曲生坦具有良好的安全性，與前期報道的數(shù)據(jù)一致。臨床前模型表明阿曲生坦可以減少IgAN中的炎癥和纖維化，進一步證實了其在治療IgA腎病中的潛力。
多項研究表明，阿曲生坦在長達一年的時間里持續(xù)有效安全地降低IgA腎病患者尿蛋白水平。例如，在II期AFFINITY研究1年的數(shù)據(jù)結果中，納入了20例接受最大耐受劑量RASi≥12周、eGFR≥30 mL/min/1.73 m2，0.5 g/g≤UPCR＜1.0 g/g（首次晨尿）的IgA腎病患者?；颊呙刻炜诜?.75mg阿曲生坦，治療52周。結果顯示，第6 周時24h UPCR顯著降低38.2%，第12周降低48.4%，第52周降低45.4%。阿曲生坦耐受性良好，未見治療相關的嚴重不良事件或死亡，未見顯著的液體潴留。
此外，III期ALIGN研究也評估了阿曲生坦在接受優(yōu)化支持治療的成人IgA腎病患者中的療效和安全性。中期分期數(shù)據(jù)顯示，第36周時，阿曲生坦組24h-UPCR較基線降低了38.1%，安慰劑組較基線降低3.1%，阿曲生坦組24h-UPCR較安慰劑組顯著降低達36.1%。阿曲生坦安全性良好，整體安全性和安慰劑相當，提示IgA腎病這一患者群體使用阿曲生坦治療具有較高安全性，存在較低的液體潴留風險。
在所有亞組分析中，無論性別、年齡、種族、民族或地區(qū)，基線蛋白尿水平、估算腎小球濾過率（eGFR）、血壓和利尿劑使用情況如何，阿曲生坦治療IgA腎病患者的蛋白尿獲益均一致。研究表明，阿曲生坦耐受性良好、安全性高，有望成為IgA腎病基礎治療中的堅實一環(huán)。
阿曲生坦的市場價值
隨著阿曲生坦的上市，其在腎病藥物市場中的價值和份額將成為關注的焦點。據(jù)市場研究數(shù)據(jù)顯示，全球腎病藥物市場規(guī)模持續(xù)增長，預計到2026年將達到數(shù)十億美元，年復合增長率保持較高水平。
IgA腎病是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，全球及中國的患者數(shù)量眾多，且目前存在大量未滿足的臨床需求。根據(jù)相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計，預計到2025年，全球IgA腎病治療藥物市場將從2020年的5.67億美元增長至11.96億美元，年復合增長率（CAGR）高達16.1%。而中國市場在這一領域也展現(xiàn)出強勁的增長勢頭，預計將從2020年的0.37億美元增加到2025年的1.09億美元，年復合增長率達到24.6%。
國內腎病用藥市場規(guī)模龐大，其中，一些傳統(tǒng)的腎病藥物如糖皮質激素、免疫抑制劑、利尿劑、降壓藥等仍占據(jù)較大市場份額，這些藥物經過長期臨床應用，醫(yī)生和患者對其療效和安全性較為熟悉，因此該市場目前還是以傳統(tǒng)藥物為主導。
然而，隨著新型治療藥物的涌現(xiàn)，如免疫抑制劑、生物制劑等，傳統(tǒng)藥物的市場份額正逐漸受到挑戰(zhàn)。在這一市場中，阿曲生坦具有良好的臨床效果和市場需求，因此若阿曲生坦上市并得到廣泛應用，預計其銷售峰值將較為可觀。
結 語
阿曲生坦的上市標志著IgAN治療領域迎來了重要進展。其獨特的作用機制、顯著的療效和良好的安全性，為IgAN患者帶來了新的希望。隨著其在臨床上的廣泛應用和更多研究的深入，阿曲生坦有望成為腎病治療領域的重要藥物之一。同時，其市場價值和份額也將隨著其在臨床上的成功而不斷提升。
參考文獻：
1. 諾華官網
2. 中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心官網
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