近日，強(qiáng)生宣布其銀屑病治療藥物Icotrokinra在治療斑塊狀銀屑病（PsO）的關(guān)鍵III期ICONIC-LEAD研究中，獲得了積極結(jié)果，Icotrokinra是第一款成功完成III期研究的口服IL-23R拮抗劑。Icotrokinra的成功，無疑讓本就競爭激烈的銀屑病市場再掀波瀾。從靶點到劑型，入局藥企一直在迭代升級，深耕銀屑病這條賽道。
從TNF到IL-23，靶點升級
銀屑病是一種廣泛流行的自身免疫性疾病，由于進(jìn)展緩慢，大部分患者需要長期治療，甚至終身用藥。不過由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素，對于重型銀屑病患者（皮損累及體表面積＞10%）來說，傳統(tǒng)治療方式效果有限，此時需要系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑治療。
多年來，針對銀屑病的生物制劑層出不窮。其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑屬于第一代生物制劑，其代表藥物有阿達(dá)木單抗、依那西普等。為了追求更好的療效和安全性，入局藥企后續(xù)推出了靶向白細(xì)胞介素-23（IL-23）、IL-17A、JAK（Janus激酶）、PDE4等抑制劑，其中以IL-17A和IL-23為熱門靶點。
IL-17A是重要的促炎因子，通過與IL-17RA（IL-17A受體）結(jié)合，誘導(dǎo)IL-6、趨化因子CXCL1等下游細(xì)胞因子的釋放，繼而誘發(fā)炎癥產(chǎn)生或放大炎性癥狀。因此抑制IL-17可阻斷下游信號的傳遞，從而間接抑制炎癥因子的釋放。
目前以諾華的Cosentyx（司庫奇尤單抗）、禮來的Taltz (ixekizumab)等為代表的IL-17A抑制劑的療效，已在銀屑病領(lǐng)域得到廣泛臨床驗證，并成為了指南推薦中重度銀屑病患者的一線治療選擇。
IL-23主要由活化的抗原呈遞細(xì)胞（APC）產(chǎn)生，IL-23抑制劑是靶向作用于銀屑病致病核心通路的調(diào)控因子，選擇性地結(jié)合可溶性IL-23p19亞基，抑制IL-23與其表面受體間的相互作用，從而阻止IL-23受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑，下調(diào)病理性Th17細(xì)胞，減少IL-17A、IL-17F及IL-22等炎性因子釋放，對銀屑病發(fā)病進(jìn)行整體調(diào)控，從根源上控制銀屑病。 與IL-17不同的是，IL-23處于炎癥循環(huán)上游，可有效控制一連串發(fā)炎反應(yīng)的源頭，整體調(diào)控銀屑病發(fā)病核心通路，是銀屑病治療領(lǐng)域的新突破。
Icotrokinra是強(qiáng)生旗下一款靶向IL-23的口服拮抗多肽，原研公司為Protagonist Therapeutics，2017年，強(qiáng)生與Protagonist達(dá)成近10億美元的合作，基于Protagonist特有的多肽技術(shù)平臺，共同開發(fā)針對IL-23R的口服療法。
在關(guān)鍵性III期臨床研究ICONIC-LEAD中，Icotrokinra達(dá)到了積極的頂線結(jié)果。具體顯示為，每日一次icotrokinra，第16周時，64.7%的icotrokinra組患者達(dá)到研究者總體評估（IGA）評分為0/1（皮膚癥狀清除或幾乎清除），49.6%的患者達(dá)到銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰劑組在這兩個指標(biāo)的數(shù)值分別僅為8.3%和4.4%。到第24周，患者緩解率進(jìn)一步提高，74.1%的患者達(dá)到IGA評分為0/1，64.9%的患者達(dá)到PASI 90。安全性方面，數(shù)據(jù)顯示與此前的2期研究（FRONTIER 1和2）一致。
Icotrokinra顯著改善了中至重度斑塊型銀屑病患者的皮膚狀況，且安全性良好。另外，與已上市銀屑病靶向藥物相比，Icotrokinra的突出優(yōu)勢在于口服，目前這一領(lǐng)域僅有PDE4抑制劑阿普米司特（安進(jìn)）和TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來昔替尼（BMS）為口服療法。
從注射到口服，銀屑病治療卷劑型
目前，已有越來越多的藥企開始參與到口服銀屑病靶向藥物這一賽道。賽諾菲的1類新藥SAR441566即是一款口服TNFα抑制劑，TNF是一種多效性細(xì)胞因子，同時具有促炎和免疫調(diào)節(jié)功能。作為自身免疫性疾病的關(guān)鍵介質(zhì)，TNF不受控制的生成與慢性炎癥性疾病的發(fā)生有關(guān)。
SAR441566作為一款口服TNFα抑制劑，能夠抑制TNF的功能，但不會影響與細(xì)胞膜結(jié)合的TNFα的信號傳導(dǎo)，從而降低感染風(fēng)險并提高療效。在治療銀屑病的Ib期臨床試驗中，SAR441566在改善癥狀的同時表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
禮來的DC-853是一款口服小分子IL-17a抑制劑，于2023年6月，以24億美元收購DICE Therapeutics獲得，目前正在進(jìn)行銀屑病治療的II期研究。
銀屑病作為一種慢性病，其臨床治療對于新型治療藥物或手段一直存在迫切需求。無論是從靶點，還是劑型上進(jìn)行迭代，在銀屑病治療領(lǐng)域，藥企的研發(fā)思路都是以臨床需求為導(dǎo)向：或許做出來的藥物療效不一定是最 好的，但一定是患者最有可能需要的。正是秉承這樣的初心，強(qiáng)生等一眾藥企才在銀屑病治療領(lǐng)域處于不敗之地，同時引領(lǐng)著銀屑病的治療目標(biāo)不斷升級，為患者帶來切實獲益。
參考來源：
1.Protagonist Therapeutics Announces Amendment of Agreement with Janssen Biotech for the Continued Development and Commercialization of IL-23 Antagonists | Markets Insider (businessinsider.com).
2.Vugler A, O'Connell J, Nguyen MA, et al. (2022) An orally available small molecule that targets soluble TNF to deliver anti-TNF biologic-like efficacy in rheumatoid arthritis.
3.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/investor-presentation/2023/r-and-d-day-2023/Presentation.pdf.
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