2024年11月29日，南京維立志博生物科技股份有限公司 （以下簡(jiǎn)稱(chēng)"維立志博"）在港交所遞交招股書(shū)，擬香港主板IPO上市。

       維立志博成立于2012年，主要致力于腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病方面的研發(fā)需求。在持續(xù)了將近3年的資本寒冬下，IPO終止現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮，據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2023年IPO終止的企業(yè)數(shù)量達(dá)到39家，2024年現(xiàn)象持續(xù)惡化。如此背景下，維立志博無(wú)疑是一個(gè)可以參照的Biotech創(chuàng)新樣本。我們從其管線出發(fā)，來(lái)看一看這家公司別樣的生存之道。

       聚焦高門(mén)檻靶點(diǎn)，持續(xù)輸出FIC/BIC新藥

       維立志博從成立之初就將解決中國(guó)乃至全球患者尚未滿(mǎn)足的臨床需求或臨床空白作為自身發(fā)展的使命，走在腫瘤免疫治療的前沿，致力于開(kāi)發(fā)使PD-1/PD-L1單抗或其他免疫療法治療無(wú)效的癌癥患者重新獲益的創(chuàng)新療法，為患者帶來(lái)行業(yè)先進(jìn)的首 創(chuàng)新藥（First-In-Class，F(xiàn)IC）或同類(lèi)最佳新藥（Best-In-Class，BIC）。

       目前，維立志博擁有12款創(chuàng)新候選藥物的差異化管線，6款已進(jìn)入臨床階段，其中4款臨床進(jìn)度行業(yè)先進(jìn)：LBL-024、LBL-034、LBL-033、LBL-007。以LBL-024為例，我們來(lái)一窺維立志博精益求精的創(chuàng)新精神。

       LBL-024是維立志博的核心產(chǎn)品，該創(chuàng)新藥為一款PD-L1/4-1BB雙抗。目前，LBL-024已進(jìn)入肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的單臂關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，一旦獲批成功，將成為全球首 款靶向4-1BB的藥物。

       4-1BB（又稱(chēng)CD137），是一種在免疫系統(tǒng)多種細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體，包括活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）和自然殺傷細(xì)胞（NKs）、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）以及Treg細(xì)胞等。

       由于其表達(dá)廣泛，而且4-1BB能夠增加T細(xì)胞存活和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)免疫效應(yīng)，因此4-1BB已成為癌癥免疫治療的明星靶點(diǎn)。

       在4-1BB的布局上，BMS等較早入場(chǎng)，但是并未如愿上市。BMS的urelumab（BMS-663513）是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的靶向4-1BB治療藥物，是一種IgG4單克隆抗體。然而，由于Ⅰ期和Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)均顯示出較高的肝臟毒性而使研發(fā)進(jìn)展緩慢。

       肝毒性也是其他靶向4-1BB的單抗藥物進(jìn)展緩慢的原因。為了克服這一挑戰(zhàn)，LBL-024采用了維立志博的獨(dú)創(chuàng)X-body平臺(tái)，進(jìn)行了獨(dú)特設(shè)計(jì)。維立志博將LBL-024的結(jié)構(gòu)調(diào)整為2:2，這樣既能與腫瘤相關(guān)抗原PD-L1特異性地結(jié)合，將對(duì)4-1BB的共刺激定位在腫瘤環(huán)境內(nèi)；還能降低對(duì)4-1BB的親和力，大大減少了LBL-024與體內(nèi)其他部位4-1BB的相互作用，從而降低了器官系統(tǒng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

       在單藥治療晚期腫瘤的Ⅰ/Ⅱ臨床研究中，LBL-024耐受性良好，安全性可控，與當(dāng)前已批準(zhǔn)免疫治療方案比較，未見(jiàn)新的安全性信號(hào)。截至目前的臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)有治療相比，LBL-024單藥治療晚期肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）均提高了2倍以上。LBL-024于2024年10月9日獲CDE突破性治療藥物認(rèn)定。

       在針對(duì)4-1BB藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，目前布局企業(yè)研發(fā)的產(chǎn)品有單抗，雙抗以及多抗。鑒于MNC在4-1BB單抗臨床開(kāi)發(fā)和研究過(guò)程中已經(jīng)觀察到，單抗的療效和安全性數(shù)據(jù)表現(xiàn)難以令人滿(mǎn)意，目前入局的國(guó)內(nèi)藥企已將火力轉(zhuǎn)向雙抗或多抗領(lǐng)域。如天境生物與韓國(guó)ABL Bio合作開(kāi)發(fā)的Claudin 18.2 &/4-1BB 雙抗TJ-CD4B、基石藥業(yè)靶向PD-L1/4-1BB/HSA的三抗產(chǎn)品CS2006、百利藥業(yè)的四抗--GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19，用于血液瘤）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRvⅢ，實(shí)體瘤）、GNC-035（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19/ROR）目前都已進(jìn)入臨床。

       全球目前還有多款4-1BB藥物進(jìn)入臨床研究階段，盡管對(duì)4-1BB的探索由來(lái)已久，但受安全性制約，全球尚無(wú)一款4-1BB靶向藥物獲批上市。LBL-024是最早敲開(kāi)監(jiān)管大門(mén)的4-1BB雙抗藥物，如若獲批上市，將在巨大的4-1BB市場(chǎng)占據(jù)重要地位。

       維立志博的第二款核心產(chǎn)品LBL-034，是一款靶向GPRC5D/CD3的TCE，基于維立志博獨(dú)有的LeadsBody平臺(tái)開(kāi)發(fā)而成，其采用2:1非對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，擁有2個(gè)靶向GPRC5D的高親和力Fab以及1個(gè)靶向CD3的低親和力scFc。臨床前研究表明，LBL-034在多種細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)中和體內(nèi)藥效模型中表現(xiàn)出優(yōu)于已獲批GPRC5D/CD3雙抗Talquetamab的療效。2024年10月，LBL-034獲FDA孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。目前，LBL-034是全球臨床進(jìn)度第二的GPRC5D/CD3雙抗。

       維立志博的第三款核心產(chǎn)品LBL-033，是目前全球僅有的兩款已進(jìn)入臨床階段的MUC16/CD3 TCE之一。MUC16（粘蛋白16）是一種高度糖基化的跨膜蛋白，在卵巢癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)，并與生長(zhǎng)因子相互作用，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。LBL-033雙抗同時(shí)靶向表達(dá)MUC16的腫瘤細(xì)胞和表達(dá)CD3的T細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)MUC16陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷，從而起到抗腫瘤作用。在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，公司對(duì)靶向MUC16的結(jié)合表位以及靶向CD3的親和力等多個(gè)方面做了大量的優(yōu)化，以期達(dá)到安全性和有效性的平衡。在臨床前模型中，LBL-033表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

       維立志博的第四款核心產(chǎn)品LBL-007 ，是一款靶向LAG-3的全人源IgG4單克隆抗體。其設(shè)計(jì)為L(zhǎng)AG-3的獨(dú)特表位，能以高親和力與LAG-3結(jié)合，并阻斷LAG-3與所有已識(shí)別免疫抑制配體結(jié)合，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

       在臨床研究中，LBL-007結(jié)合PD-1抑制劑的聯(lián)合療法在各種腫瘤類(lèi)型中均表現(xiàn)出良好的協(xié)同抗腫瘤效果及良好的安全性。2021年，百濟(jì)神州以7.72億美元引進(jìn)LBL-007，目前該藥在全球處于臨床階段的LAG3 靶向單克隆抗體中臨床進(jìn)度位居前三。

       可以看出，維立志博一直在致力于具有極大潛力的高門(mén)檻靶點(diǎn)的研發(fā)。另外在11月7日，維立志博宣布，與Aditum Bio成立研發(fā)公司Oblenio Bio，并將CD3/CD19/BCMA三抗授權(quán)給Olenio Bio。通過(guò)此次運(yùn)作，維立志博將收獲3500萬(wàn)美元預(yù)付款和近期里程碑金額，以及5.79億美元的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管、銷(xiāo)售里程碑金額。維立志博在專(zhuān)注于研發(fā)的同時(shí)，也在通過(guò)BD合作更好地反哺研發(fā)。

       真創(chuàng)新，是維立志博的底氣

       除了TCE管線和多抗管線之外，維立志博還搭建了ADC技術(shù)平臺(tái)。在招股書(shū)中，公司公開(kāi)了兩款處于IND準(zhǔn)備階段的ADC，分別為靶向PSMA的LBL-013和靶向FGFR2b的LBL-052。這兩款藥物系2023年4月，維立志博與百凱醫(yī)藥簽訂合作開(kāi)發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)而來(lái)，LBL-013主要針對(duì)前列腺癌，LBL-052的開(kāi)發(fā)方向?yàn)槿橄侔┘拔赴?/p>

       致力于開(kāi)發(fā)FIC、BIC的真創(chuàng)新，是維立志博在寒冬下前行的底氣。公司始終堅(jiān)持創(chuàng)新研發(fā)和產(chǎn)品差異化，這也是國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)深化發(fā)展的策略和方向。

       當(dāng)下，經(jīng)濟(jì)下行周期中投資者由于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的厭惡，造成了對(duì)創(chuàng)新藥的避而不投。然而潮起潮落終有時(shí)，當(dāng)投資者信心恢復(fù)，只有少數(shù)具有"真創(chuàng)新"能力的創(chuàng)新藥企能夠穿越市場(chǎng)周期，迎來(lái)新的發(fā)展階段。

       參考文獻(xiàn)：

       1. https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf.

       2. www.leadsbiolabs.com.

       3. Sharma P, Siddiqui B A, Anandhan S, et al.The Next Decade of Immune Checkpoint Therapy[J].Cancer Discov,2021, 11 (4): 838-85.