2024年12月18日，禮來公司宣布其阿爾茨海默?。ˋD）療法多奈單抗注射液（Donanemab，商品名：記能達(dá)®）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療成人因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知功能障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆。

       這是繼衛(wèi)材/渤健的侖卡奈單抗（Lecanemab，樂意保®）之后，第二款在中國獲批的阿爾茨海默病新藥，同時也是第一款且唯一一款有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的靶向淀粉樣蛋白療法。

       這一重要里程碑是基于關(guān)鍵性3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究的積極成果，該研究表明，在接受Donanemab治療的患者中，最高達(dá)35%的認(rèn)知和功能衰退得到了顯著減緩。此外，對于疾病更早階段的受試者，該藥在18個月內(nèi)將疾病進(jìn)展風(fēng)險降低了最高達(dá)39%。

       多奈單抗的臨床試驗(yàn)結(jié)果

       TRAILBLAZER-ALZ 2是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，用于評估Donanemab的安全性和有效性。這項研究的主要分析人群為tau蛋白水平中等且表現(xiàn)出明顯AD臨床癥狀的患者。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，接受Donanemab治療組患者的綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）評分下降速度減緩了35%，臨床癡呆評定量表總和評分（CDR-SB）較安慰劑組下降速度減緩了36%，并且阿爾茨海默病合作研究日常生活活動量表（ADCS iADL）評分顯示疾病進(jìn)展速度延緩了40%。

       這款藥物的一個顯著特點(diǎn)是它并非需要終身服藥，而是根據(jù)患者的治療反應(yīng)和淀粉樣蛋白斑塊清除情況來決定是否可以停止治療。一旦通過正電子發(fā)射斷層掃描（PET）確認(rèn)患者的淀粉樣蛋白水平已經(jīng)降至視覺上為陰性的標(biāo)準(zhǔn)，則可以完成治療，并在后續(xù)的研究期間切換到安慰劑或其它維持療法。

       多奈單抗的作用機(jī)制

       Donanemab是一款特異性靶向N3pG（修飾化β淀粉樣蛋白斑塊）的單克隆抗體藥物，每四周僅需使用一次，前三次劑量為700mg，隨后為1400mg。Donanemab能夠識別并結(jié)合到大腦中沉積的β淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊上的N-末端焦谷氨酸修飾表位。這種特定的結(jié)合特性使得Donanemab可以有效地與那些已經(jīng)形成且難以被自然清除的成熟斑塊相結(jié)合，而不是僅僅針對游離在血液中的Aβ單體或寡聚體。

       當(dāng)Donanemab與Aβ斑塊結(jié)合后，它會激活免疫系統(tǒng)，吸引小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞前往病變區(qū)域。這些免疫細(xì)胞隨后促使斑塊分解并清除，從而減少Aβ在大腦中的進(jìn)一步積聚。通過這一機(jī)制，Donanemab不僅有助于直接清除已有的淀粉樣蛋白沉積，而且可能間接減緩神經(jīng)元損傷，幫助患者保持認(rèn)知功能并改善生活質(zhì)量。此外，快速清除淀粉樣蛋白斑塊的過程被認(rèn)為可以緩解由這些斑塊引起的一系列神經(jīng)毒性反應(yīng)，如炎癥和tau蛋白纏結(jié)的增加，進(jìn)而可能減緩或阻止疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

       此外，Donanemab的作用機(jī)制還包括對血漿P-tau217的影響。研究表明，Donanemab治療能夠?qū)е翽-tau217的早期降低，并在3個月的時間點(diǎn)顯著降低，這表明該藥物可能還會影響到tau蛋白病理的發(fā)展。P-tau217作為一種反映AD病理生理學(xué)變化的重要生物標(biāo)志物，它的減少與淀粉樣蛋白的變化顯著相關(guān)，提示Donanemab可能通過多方面的作用來對抗阿爾茨海默病的進(jìn)展。

       多奈單抗的市場潛力與定價

       市場準(zhǔn)入方面，Donanemab在中國的獲批標(biāo)志著繼美國、日本之后，又一個重要市場的開放。中國擁有龐大的老年人口基數(shù)以及不斷增長的老年癡呆癥發(fā)病率，這為Donanemab提供了廣闊的市場前景。根據(jù)《中國阿爾茨海默病報告2024》指出，據(jù)研究提示，癡呆患者中63%~70%為阿爾茨海默病患者。2021年，我國現(xiàn)存的阿爾茨海默病及其他癡呆患病人數(shù)超過1699萬例。隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計到2050年國內(nèi)阿爾茨海默病患者數(shù)量將達(dá)到數(shù)千萬級別，這為Donanemab等創(chuàng)新藥物提供了廣闊的市場空間。

       然而，高昂的價格可能會成為Donanemab在中國廣泛應(yīng)用的一大障礙。盡管禮來尚未正式公布Donanemab在中國的具體定價策略，但從現(xiàn)有信息來看，其價格水平很可能會維持在一個相對較高的位置。以侖卡奈單抗（Lecanemab）為例，該藥在中國的定價為每瓶2508元人民幣，規(guī)格為200mg(2ml)/瓶。按照這樣的標(biāo)準(zhǔn)計算，對于一位體重約為60公斤的成人而言，每月大約需要使用3瓶藥物，因此月治療費(fèi)用約為7500元，年治療費(fèi)用則接近18萬元。如果遵循類似的定價模式，Donanemab的年度治療費(fèi)用也可能達(dá)到相似水平，這對于許多普通家庭來說無疑是一個沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       值得注意的是，Donanemab在美國的定價已經(jīng)公布，每瓶售價為695.65美元（約合人民幣5,059.67元），12個月療程的總費(fèi)用約為32,000美元?？紤]到中美兩國之間的匯率差異及購買力平價，即便Donanemab在中國市場的定價略低于美國，也仍然會保持在較高價位。

       此外，由于Donanemab具有獨(dú)特的治療機(jī)制，即一旦淀粉樣蛋白斑塊被清除至一定閾值后可停止用藥，這意味著部分患者可能不需要長期接受治療，從而在一定程度上降低了總體治療成本。不過，這種有限期治療方案能否顯著減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力，還需視具體情況而定。

       多奈單抗與侖卡奈單抗之爭

       隨著Donanemab在中國的上市，它將直接面對來自侖卡奈單抗（Lecanemab）的競爭。侖卡奈單抗于2024年1月9日獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)，用于治療由阿爾茨海默?。ˋD）引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）和阿爾茨海默病輕度癡呆。

       侖卡奈單抗是一種人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，它可以靶向識別出β淀粉樣蛋白（Aβ）結(jié)合成斑塊前的寡聚體和原纖維的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，覆蓋在這些物質(zhì)的表面，抑制Aβ之間的相互作用，從而阻止纖維/斑塊的形成。

       根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，侖卡奈單抗在CLARITY AD 3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中展示了積極的療效，結(jié)果顯示與安慰劑相比，使用侖卡奈單抗治療18個月后，患者的認(rèn)知和記憶功能下降的速度減慢了27%。此外，在安全性方面，侖卡奈單抗造成的腦水腫和腦出血的發(fā)生率相對較低，分別為12.6%和17.3%。這一系列的數(shù)據(jù)表明侖卡奈單抗不僅在改善患者癥狀上具有顯著效果，而且在安全性上也表現(xiàn)良好，這使得侖卡奈單抗在國內(nèi)市場上已經(jīng)建立了初步的品牌認(rèn)知度，并且已經(jīng)開始開具處方，成為醫(yī)生和患者的潛在選擇。

       相比之下，Donanemab則展示了更為優(yōu)越的認(rèn)知功能下降減緩效果。根據(jù)TRAILBLAZER-ALZ 2的研究結(jié)果，Donanemab可使認(rèn)知能力下降速度減緩35%，從輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展為輕度癡呆或從輕度至中度癡呆的風(fēng)險降低39%。特別是對于處于疾病早期階段的患者，接受Donanemab治療后認(rèn)知和功能的下降減緩可達(dá)60%。這樣的療效優(yōu)勢意味著Donanemab可能更適合那些希望盡早干預(yù)以延緩病情發(fā)展的患者群體。

       然而，盡管Donanemab在療效上優(yōu)于侖卡奈單抗，但其安全性問題也不容忽視。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab治療組中有24%的患者出現(xiàn)了淀粉樣蛋白相關(guān)影像異常（ARIA-E），而安慰劑組僅為6.1%。同時，31.4%的患者出現(xiàn)了與淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常-含鐵血黃素沉積（ARIA-H），安慰劑組為13.6%。值得注意的是，在這項3期臨床試驗(yàn)中，有3名患者出現(xiàn)了ARIA相關(guān)死亡。因此，雖然Donanemab帶來了潛在的臨床益處，但也伴隨著較高的風(fēng)險，這對于藥物的安全管理提出了更高的要求。

       除了療效和安全性外，另一個重要的競爭因素是價格。如前所述，侖卡奈單抗在中國的定價為每瓶2508元人民幣，規(guī)格為200mg(2ml)/瓶，按照推薦劑量計算，一位體重約為60公斤的成人一年治療費(fèi)用約為18萬元?？紤]到Donanemab在美國的定價為每瓶695.65美元，預(yù)計在中國市場的定價也將處于較高水平。高昂的價格可能會限制Donanemab的廣泛應(yīng)用，尤其是對于那些沒有足夠經(jīng)濟(jì)支持的家庭來說。

       為了應(yīng)對激烈的市場競爭，禮來需要通過展示Donanemab獨(dú)特的價值主張來吸引醫(yī)生和患者的注意。例如，強(qiáng)調(diào)Donanemab在清除淀粉樣蛋白斑塊方面的高效性以及能夠根據(jù)淀粉樣斑塊水平停止治療的特點(diǎn)，這些都是其他同類藥物所不具備的優(yōu)勢。

       此外，禮來還可以考慮推出患者援助計劃或者與政府醫(yī)保部門合作，爭取將Donanemab納入國家醫(yī)療保險報銷目錄，以此提高藥物的可及性和患者負(fù)擔(dān)能力。

       小 結(jié)

       綜上所述，Donanemab憑借其卓越的臨床效果、創(chuàng)新的作用機(jī)制以及獨(dú)特的治療理念，在阿爾茨海默病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。雖然面臨價格高企和競爭激烈等挑戰(zhàn)，但通過合理的市場策略和服務(wù)優(yōu)化，Donanemab有望為中國乃至全球的阿爾茨海默病患者帶來新的希望。