2025年1月8日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，科倫博泰申報的1類新藥注射用博度曲妥珠單抗的第二項適應癥上市申請已獲得受理。這是一款靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），此前稱為A166；根據(jù)科倫博泰發(fā)布的新聞稿介紹，本次該產(chǎn)品申報上市的適應癥為用于既往至少接受過一種抗HER2治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者的治療。
圖源 CDE
一、研發(fā)背景
HER2陽性乳腺癌是一種侵襲性強、預后較差的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的15%~20%。HER2蛋白在腫瘤細胞表面過表達，會促進腫瘤細胞的生長和擴散，當前HER2陽性乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、化療、放療以及靶向治療等；其中靶向治療是治療HER2陽性乳腺癌的重要手段，常見的靶向藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等。然而，部分患者在經(jīng)過一線或二線抗HER2治療后，仍會出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)，這部分患者亟需新的治療選擇以延長生存期和改善生活質(zhì)量。
二、創(chuàng)新機制與優(yōu)勢
博度曲妥珠單抗作為科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng)新HER2 ADC，其獨特之處在于其穩(wěn)定的酶可裂解連接子將新型MMAF衍生物（高細胞毒性微管蛋白抑制劑Duo-5）與HER2單克隆抗體偶聯(lián)，這種設計提高了藥物的靶向性和選擇性，也確保了毒素分子在腫瘤細胞內(nèi)的有效釋放。
博度曲妥珠單抗的藥物抗體比（DAR）為2，即每個抗體分子上連接了2個毒素分子，這種設計使得藥物能夠更有效地殺傷腫瘤細胞，同時減少對正常細胞的損傷。當博度曲妥珠單抗特異性結(jié)合到腫瘤細胞表面的HER2受體上時，它會被腫瘤細胞內(nèi)吞；在胞內(nèi)，穩(wěn)定的酶可裂解連接子被特定的酶切割，釋放出毒素分子Duo-5，Duo-5作為一種高細胞毒性的微管蛋白抑制劑，能夠誘導腫瘤細胞周期阻滯在G2/M期，進而引起腫瘤細胞凋亡。
與傳統(tǒng)的化療藥物相比，博度曲妥珠單抗具有更高的靶向性和選擇性，它不僅能夠減少對正常細胞的損傷，從而降低不良反應的發(fā)生，還能夠通過誘導腫瘤細胞凋亡來更有效地控制腫瘤的生長和擴散。博度曲妥珠單抗的抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）也為其增添了額外的抗腫瘤活性，進一步增強了其治療效果。
三、臨床研究數(shù)據(jù)研究
博度曲妥珠單抗的上市申請基于一項多中心、隨機、開放、對照的III期臨床研究（KL166-III-06），該研究旨在評估博度曲妥珠單抗單藥與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。在預設的期中分析中，博度曲妥珠單抗在主要研究終點--盲態(tài)獨立中心評估（BICR）評估的無進展生存期（PFS）方面，與T-DM1相比，顯示出顯著統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。
此前在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，研究人員公布了博度曲妥珠單抗用于經(jīng)過多線治療的HER2+乳腺癌患者的1期劑量擴展研究的更新數(shù)據(jù)。具體而言，博度曲妥珠單抗組的客觀緩解率（ORR）為73.9%，顯著高于T-DM1組，這一數(shù)據(jù)表明其能夠更有效地縮小腫瘤病灶，對于乳腺癌患者而言，腫瘤的縮小不僅意味著病情的緩解，還能夠減輕由腫瘤引起的疼痛、壓迫等癥狀。博度曲妥珠單抗組的中位PFS為12.3個月，較T-DM1組有顯著延長，PFS是衡量腫瘤患者治療效果的重要指標之一，其延長意味著患者在治療期間疾病進展的風險降低，生存質(zhì)量得到改善。
在安全性方面，博度曲妥珠單抗在臨床研究中顯示出良好的耐受性。常見的不良反應包括皮疹、惡心、嘔吐等，且大多數(shù)為輕度或中度，易于管理和控制。這些數(shù)據(jù)顯示，博度曲妥珠單抗在提供顯著療效的同時，也保持了良好的安全性，為患者提供了更好的治療體驗。
四、臨床應用前景與意義
博度曲妥珠單抗作為一款針對HER2陽性乳腺癌的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物，其獨特的藥物設計和顯著的臨床療效為該類患者帶來了新的治療方法。對于既往至少接受過一種抗HER2治療的HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者而言，博度曲妥珠單抗提供了一種全新的治療選擇，這部分患者由于疾病的進展或復發(fā)，往往面臨著治療困境；博度曲妥珠單抗的顯著療效和良好安全性，有望延長這部分患者的生存期，并改善他們的生活質(zhì)量。
博度曲妥珠單抗的創(chuàng)新機制使其在治療過程中具有更高的靶向性和選擇性，從而能夠減少對正常細胞的損傷，降低不良反應的發(fā)生，這一特點使得博度曲妥珠單抗在治療過程中更加安全、有效，為患者提供了更好的治療體驗；博度曲妥珠單抗的臨床研究數(shù)據(jù)也為其廣泛應用提供了有力支持，我們有理由相信，未來，博度曲妥珠單抗將會得到廣泛應用，為HER2陽性乳腺癌患者帶來更多的治療選擇和更好的治療效果，推動整個乳腺癌治療領域的不斷進步和發(fā)展。
參考資料：
[1] Ferraro E, Drago J Z, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and future directions[J]. Breast Cancer Research, 2021, 23(1): 84.
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