過去一年，出海浪潮繼續(xù)。

       包括license out、并購在內(nèi)的交易達(dá)到116筆，同比增長90%，交易總額超600億美元。

       浪潮之下也有暗流。當(dāng)轉(zhuǎn)讓數(shù)量全球第一之后，2024年的ADC出海似乎被按下了暫停鍵。相比2023年，交易數(shù)量持平、重磅項(xiàng)目大幅縮水，總金額直線下降，取而代之的則是GLP-1、雙抗/三抗等熱度和關(guān)注度的明顯上升。

       ADC之于大藥企的戰(zhàn)略意義，無須多言；國產(chǎn)ADC的實(shí)力也得到了充分的驗(yàn)證和認(rèn)可。而當(dāng)大藥企們蜂擁而至，來國內(nèi)市場淘金，并篩過一遍又一遍之后，2024年的ADC，開始陷入集中式BD爆發(fā)過后的CD冷卻期。

       在這背后，除了大藥企大都在過去兩年完成了各自的產(chǎn)品管線布局，根源還在于，下一代ADC尚處驗(yàn)證階段。

       從血液瘤到實(shí)體瘤，從HER2到B7-H3、EGFR、ROR1、MSLN靶點(diǎn)等，盡管現(xiàn)在數(shù)據(jù)還相對早期，不確定性仍較高，但在勇敢者的探索下，國產(chǎn)ADC勢必會(huì)走向更廣闊的天地。

       當(dāng)然，對于所有參與者來說，廣闊的天地亦意味著，還有很長的路要走。成功也終究只是小概率游戲，節(jié)點(diǎn)也無法預(yù)知。

       不過，機(jī)會(huì)與希望永遠(yuǎn)存在。生物科技的本質(zhì)，是新技術(shù)帶來的指數(shù)增長機(jī)會(huì)，這種機(jī)會(huì)并不是時(shí)刻都有，但每次你覺得沒創(chuàng)新的時(shí)候，很多創(chuàng)新就來了，BD也會(huì)隨之而來。

 按下暫停鍵

       過去幾年，創(chuàng)新藥出海持續(xù)爆發(fā)。

       從對外授權(quán)數(shù)量來看，繼2020年元年后，2021年、2022年分別完成43筆、51筆license out交易。到了2023年，進(jìn)一步增長至61筆，同比增長10筆，披露的總金額超300億美元。

       這其中，ADC功不可沒。ADC是國產(chǎn)創(chuàng)新BD交易最多的領(lǐng)域，共13筆交易，占比接近1/4，總金額達(dá)213億美元，占比超70%。

       可以說，在出海這條路上，ADC一枝獨(dú)秀，并創(chuàng)造了多筆重磅交易，交易總額超10億美元的項(xiàng)目，ADC占比超60%。轉(zhuǎn)讓方主角既有映恩生物 、禮新醫(yī)藥、百力司康這樣的biotech，也有石藥集團(tuán)、翰森制藥這樣的大藥企。

       年底，百利天恒更是橫空出世。其將雙抗ADC藥物 BL-B01D1的海外開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予百時(shí)美施貴寶，交易首付款8億美元，總交易金額最高可達(dá)84億美元。

       高達(dá)8億美元的首付款，不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀(jì)錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)的紀(jì)錄。

       ADC從2023年頭火到了年尾，百利天恒更是增添了一把火。

       然而，當(dāng)2024年，創(chuàng)新藥出海數(shù)量再次創(chuàng)下新高之際，ADC交易熱潮卻暫時(shí)放緩。過去一年，包括license out、并購在內(nèi)的交易達(dá)到116筆，同比增長90%，交易總額超600億美元。

       其中，ADC交易僅14筆，同比僅新增1筆。盡管誕生了首家被收購的ADC藥企，Genmab以18億美元的高價(jià)并購普方生物，但是披露的總交易金額僅108億美元。

       總金額遠(yuǎn)不及2023年，重磅項(xiàng)目也大幅縮水，取而代之的則是GLP-1、雙抗/三抗等熱度和關(guān)注度的明顯上升。

       比如針對B細(xì)胞等相關(guān)靶點(diǎn)的自免雙抗領(lǐng)域，再比如針對PD1或PDL1靶點(diǎn)的抗腫瘤雙抗領(lǐng)域，9月宜明昂科 剛剛授權(quán)了PDL1/VEGF雙抗，隨后BioNTech為了PDL1/VEGF雙抗以8億美元收購普米斯，默沙東以5.88億美元首付款引進(jìn)了禮新的PD1/VEGF雙抗。

       那么，回到過去幾年一直處于聚光燈中央ADC領(lǐng)域來說，2024年出海降溫背后，到底發(fā)生了什么？

淘貨越來越細(xì)的大藥企

       某種程度上，海外藥企BD也偏好于扎堆。即，一個(gè)潛在靶點(diǎn)被驗(yàn)證或者被挖掘，其他藥企迅速涌入。

       這呈現(xiàn)的一個(gè)結(jié)果就是，不差錢的大藥企在短期內(nèi)開展“集中”BD或并購，同時(shí)大藥企對中國創(chuàng)新藥資產(chǎn)的篩選變得越來越細(xì)致深入，能夠成功出海的新藥，基本在各自細(xì)分賽道中研發(fā)進(jìn)度靠前，療效安全性具備競爭優(yōu)勢。

       比如百利天恒天價(jià)授權(quán)給BMS的EGFR/HER3雙抗ADC基本是獨(dú)一份，研發(fā)進(jìn)度全球最為靠前。再比如2023年GSK先后兩個(gè)月以15.7億美元、15.25億美元的總價(jià)，引進(jìn)翰森制藥的B7-H4 ADC藥物HS-20089和B7-H3 ADC藥物HS-20093。

       看中的就是其在相關(guān)靶點(diǎn)領(lǐng)域的領(lǐng)先位置。B7-H3靶點(diǎn)全球進(jìn)入臨床階段藥物共9款，HS-20093處于二期臨床，進(jìn)度全球第二；進(jìn)入臨床階段的B7-H4 ADC僅4款，HS-20089進(jìn)度全球第一。

       除了快，大藥企看中的也不再只是前兩年的熱門明星靶點(diǎn)，HER2、TROP2 、Claudin 18.2等，而是轉(zhuǎn)而尋找那些小眾潛力靶點(diǎn)。

       這在2023年的浪潮中已經(jīng)有所顯現(xiàn)，進(jìn)入2024年，更是如此。據(jù)氨基君統(tǒng)計(jì)，除了交易涉及ADC技術(shù)平臺及未披露靶點(diǎn)的項(xiàng)目，其余均為潛力靶點(diǎn)，比如MSLN、c-MET、PTK7，以及2024年末、2025年初的DLL3 ADC。

       根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫，目前全球在研的DLL3 ADC有11款，其中進(jìn)入臨床階段的有5款，均由國內(nèi)藥企開發(fā)。

       作為市場備受期待的肺癌靶點(diǎn)，DLL3因?yàn)榘S踩到的58億美元“天坑”，導(dǎo)致靶點(diǎn)一度沉寂，但在去年5月安進(jìn)的FIC藥物突圍后，又開始迅速升溫，進(jìn)度領(lǐng)先的國內(nèi)管線，自然率先受到大藥企的青睞。

       而在這樣大手筆又精挑細(xì)選兩年后，各大藥企基本都在ADC領(lǐng)域已經(jīng)通過自研、BD、或收購布局了ADC產(chǎn)品及平臺。除了諾華明確表示，ADC不值得，不如好好布局RDC。

       分梯隊(duì)來看，輝瑞、阿斯利康&第一三共、艾伯維、默沙東無疑是第一梯隊(duì)，GSK、羅氏、禮來也在加速買買買。

       其中，輝瑞通過通過430億美元收購Seagen，手握最多的上市ADC產(chǎn)品。目前FDA共批準(zhǔn)11款A(yù)DC產(chǎn)品，這其中輝瑞就獨(dú)占5個(gè)，直接占據(jù)了半壁江山。

       再比如阿斯利康，從實(shí)體瘤到血流瘤加速梭 哈。引進(jìn)的DS-8201 如日中天，阿斯利康還布局了TROP2、HER3、B7-H4等潛力靶點(diǎn)。

       除了與第一三共強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，阿斯利康還通過各項(xiàng)BD合作，尤其是與國內(nèi)企業(yè)的合作，手握6條臨床上經(jīng)過驗(yàn)證靶點(diǎn)的中后期ADC產(chǎn)品。同時(shí)，阿斯利康也披露過自己內(nèi)部也設(shè)有ADC的研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

       ADC之于大藥企的戰(zhàn)略意義，無須多言。而當(dāng)大藥企們蜂擁而至，來國內(nèi)市場淘金，并篩過一遍又一遍之后，2024年的ADC，開始陷入集中式BD爆發(fā)過后的CD冷卻期。

等待下一波

       這種爆發(fā)之后的冷卻，除了大藥企大都在過去兩年完成了各自的產(chǎn)品管線布局，根源還在于，下一代ADC機(jī)制尚處驗(yàn)證階段。

       眾所周知，上一輪ADC熱潮始于DS-8201的優(yōu)異表現(xiàn)，引發(fā)第三代ADC(相對低活性毒素+高DAR值)的研發(fā)熱潮。

       實(shí)際上，2023年以前完成出海的國產(chǎn)ADC，大多并非FIC，反而都是基于海外大藥企的基礎(chǔ)發(fā)展，展現(xiàn)出青出于藍(lán)而勝于藍(lán)的潛力。

       包括恒瑞醫(yī)藥、百利天恒、映恩生物等多家藥企，都在第一三共技術(shù)平臺的基礎(chǔ)上進(jìn)行ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以保證藥物等效性的同時(shí)降低藥物毒性。

       比如映恩生物的DB-1303針對第一三共的Dxd毒素進(jìn)行了改造，映恩生物在Dxd 酰胺α位用一個(gè)環(huán)狀烷烴替換原有的亞甲基?；趯Χ舅氐膬?yōu)化，DB-1303在給藥期和恢復(fù)期的猴子中未觀察到DS-8201表現(xiàn)出的間質(zhì)性肺炎。

       DB-1303的表現(xiàn)也獲得了來自海外的認(rèn)可，此前DB-1303的全球權(quán)益已被授予給了BioNTech。

       不管怎么說，國內(nèi)ADC領(lǐng)域取得的成績，所有人有目共睹。

       而在ADC的布局中，我們已經(jīng)能夠看到藥企逐漸回歸理智，更多的藥企開始選擇差異化打法，比如在靶點(diǎn)上進(jìn)行差異化探索，在適應(yīng)癥上瞄準(zhǔn)未滿足的臨床需求。

       比如，2023年以來，從DLL靶點(diǎn)到HER3再到c-MET ADC，宜聯(lián)生物接連收獲了海外藥企的認(rèn)可。依靠其創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)此前數(shù)年，甚至數(shù)十年的積累，以及對于新興技術(shù)的判斷、把握，優(yōu)秀的管線浮出水面，對于企業(yè)來說只是時(shí)間問題。

       本質(zhì)上，這是全球抗體藥物向工程化改造升級的時(shí)代性進(jìn)程，碰到了中國創(chuàng)新藥械崛起的時(shí)代性進(jìn)程，而工程化改造又恰巧是擁有工程師紅利的中國最 具稟賦優(yōu)勢的方向。當(dāng)這些因素相碰撞，就能很好地解釋過去兩年國產(chǎn)ADC、國產(chǎn)雙抗相繼涌現(xiàn)這么多的大BD。

       而當(dāng)這批管線成果顯現(xiàn)、被海外藥企挖掘之后，盡管出海熱度下降，但是在現(xiàn)有賽道中的BIC潛力產(chǎn)品和新機(jī)制的FIC品種依然有全球競爭力。只不過，它們還處在驗(yàn)證階段，還需要時(shí)間。

       一旦有所驗(yàn)證，或許將觸發(fā)下一波浪潮。比如在2024年ASH年會(huì)上大放異彩的ROR1 ADC。默沙東、基石藥業(yè)發(fā)布ROR1 ADC藥物臨床數(shù)據(jù)后，市場對這一領(lǐng)域的興趣開始升溫。

總結(jié)

       過去幾年，國產(chǎn)ADC藥企的實(shí)力已經(jīng)得到了充分的驗(yàn)證，并吸引了眾多海外藥企的關(guān)注。

       國內(nèi)藥企還在極力向前沖刺，從血液瘤到實(shí)體瘤，從HER2到B7-H3、EGFR、ROR1、MSLN靶點(diǎn)等。盡管現(xiàn)在數(shù)據(jù)還相對早期，不確定性仍較高，但這依然告訴我們，在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代，機(jī)遇始終存在。

       而在出海征途下，也唯有此路，才能讓我們持續(xù)推動(dòng)潮水的方向。更何況，隨著創(chuàng)新藥領(lǐng)域低垂的果實(shí)被摘完，國內(nèi)藥企也不能永遠(yuǎn)停留在避風(fēng)港，去挑戰(zhàn)難度更高的創(chuàng)新藥研發(fā)，是避不開也逃不掉的未來。

       平靜之下，依然涌動(dòng)著變革的潛流。