近日，強(qiáng)生旗下的厄達(dá)替尼片（商品名：博珂^®）正式獲NMPA批準(zhǔn)，用于治療攜帶易感型FGFR3基因變異，且既往接受至少一線含抗PD-1或抗PD-L1期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的手術(shù)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）成人患者。

       厄達(dá)替尼（Erdafitinib，Balversa）是強(qiáng)生開發(fā)的一款口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑。FGFRs是受體酪氨酸激酶家族成員之一，其在多種腫瘤中可能通過基因改變而激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。此外，厄達(dá)替尼還可與RET、CSF1R、PDGFRA、PDGFRB、FLT4、KIT和VEGFR2結(jié)合，進(jìn)一步降低癌細(xì)胞的表達(dá)，提高抗腫瘤活性。

       2019年4月，厄達(dá)替尼獲FDA加速批準(zhǔn)，用于治療攜帶有FGFR3或FGFR2突變的鉑類化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個(gè)月內(nèi)的患者。2024年1月，該藥獲FDA完全批準(zhǔn)，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者，這些患者帶有FGFR3遺傳變異并經(jīng)過至少一線系統(tǒng)性治療后疾病發(fā)生進(jìn)展。2024年8月，該藥在歐盟獲批，作為每日口服一次的單藥療法，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的成人患者，這些患者具有FGFR3基因變異，且之前接受過至少一線PD-1/PD-L1抑制劑的治療。

       作為FDA批準(zhǔn)的首 款口服FGFR抑制劑，強(qiáng)生非常看好厄達(dá)替尼，預(yù)測其年銷售額有望突破10億美元。此次厄達(dá)替尼在國內(nèi)獲批上市，將成為其銷售額增長的新動(dòng)力。

       FGFR是一類受體酪氨酸激酶（RTK），通過與成纖維生長因子（FG Fs）結(jié)合，激活下游一系列信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移等。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR的高表達(dá)、突變等導(dǎo)致其信號(hào)通路異常激活，使腫瘤細(xì)胞以“自給自足”的方式維持生長，促進(jìn)細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成以及腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和對治療的耐受，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

       FGFR被認(rèn)為是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)，除了厄達(dá)替尼，此前NMPA已批準(zhǔn)一款FGFR抑制劑，即信達(dá)生物/Incyte的佩米替尼。佩米替尼是一種選擇性FGFR抑制劑，對FGFR1、FGFR2、FGFR3的突變均有抑制作用。該藥由Incyte開發(fā)，2018年12月信達(dá)生物獲得其在中國的開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)，2022年3月在國內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療存在FGFR2融合/重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術(shù)切除的膽管癌成人患者。除治療膽管癌，該藥還被FDA批準(zhǔn)用于治療成人伴FGFR1重排的復(fù)發(fā)或難治性髓系/淋系腫瘤。

       此外，目前國內(nèi)還有多款在研FGFR抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如英菲格拉替尼（Infigratinib）（聯(lián)拓生物/QED Therapeutics，3期臨床）、Derazantinib（侖勝醫(yī)藥，3期臨床）、貝馬利珠單抗（Bemarituzumab）（再鼎醫(yī)藥/Five Prime,3期臨床）、Rogaratinib（拜耳，3期臨床）、Futibatinib（Taiho Oncology，2期臨床）、HMPL-453（和黃醫(yī)藥，2期臨床）、Tasurgratinib（衛(wèi)材，2期臨床）、Gunagratinib（諾誠健華，2期臨床）、依帕戈替尼（Irpagratinib）（和譽(yù)醫(yī)藥，2期臨床）、ABSK061（和譽(yù)醫(yī)藥，2期臨床）。

       其中英菲格拉替尼是一種口服的、ATP競爭性FGFR酪氨酸激酶抑制劑，2021年5月獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過治療的、具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。但由于招募患者參加正式獲批所需的確認(rèn)性研究存在困難，QED Therapeutics自愿請求撤回該適應(yīng)癥。在國內(nèi)，英菲格拉替尼于2023年2月被CDE納入突破性治療品種，用于既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴(kuò)增的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者。

       Derazantinib是侖勝醫(yī)藥開發(fā)的一種泛FGFR抑制劑,在針對含有FGFR2基因融合的肝內(nèi)膽管癌（iCCA）患者的1/2臨床期研究中，Derazantinib的客觀緩解率為21％，比標(biāo)準(zhǔn)化療高近3倍。

       貝馬妥珠單抗是全球首 創(chuàng)的FGFR2b受體特異性IgG1抗體，能夠選擇性阻斷FGFR2b介導(dǎo)的生長信號(hào)，增強(qiáng)ADCC效應(yīng)。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：該藥單藥在FGFR2b陽性胃癌病人的后線治療中療效良好，且未出現(xiàn)其他非FGFR2選擇性的FGFR小分子抑制劑所帶來的毒副反應(yīng)。已公布的FIGHT研究結(jié)果顯示：在FGFR2b高表達(dá)（IHC 2+或3+≥10%）的HER2 陰性初治晚期胃/胃食管結(jié)合部癌患者中，與安慰劑+mFOLFOX6相比，貝馬妥珠單抗+mFOLFOX6顯著延長mPFS（14個(gè)月VS 7.3個(gè)月）和mOS（24.7個(gè)月VS 11.1個(gè)月）。貝馬妥珠單抗由Five Prime開發(fā)，2017年12月, 再鼎醫(yī)藥與Five Prime達(dá)成全球戰(zhàn)略開發(fā)合作協(xié)議，獲得其在大中華地區(qū)的獨(dú)占許可權(quán)。

       Rogaratinib是一種口服、高效選擇性小分子泛FGFR 抑制劑。已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在FGFR陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中，Rogaratinib具有與標(biāo)準(zhǔn)化療相當(dāng)?shù)寞熜В矣锌山邮艿陌踩?；Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗展現(xiàn)出可控的安全性，且未出現(xiàn)非預(yù)期的安全警示；在PD-L1低表達(dá)且不依賴于FGFR3基因變異的腫瘤病例中，觀察到Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗治療存在應(yīng)答。

       Futibatinib是一種針對FGFR1、2、3、4的強(qiáng)效、選擇性、不可逆口服小分子抑制劑，2022年9月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療先前接受過治療的、不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者，這些患者的膽管癌含有FGFR2基因融合或其他重排。此外，F(xiàn)utibatinib聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌展現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性和持久的緩解，尤其是對于FGFR3突變或FGFR1–4融合/重排患者，且該組合療法耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

       HMPL-453是和黃醫(yī)藥開發(fā)的一款FGFR靶向新型高選擇性小分子抑制劑。臨床前研究顯示：與同類其他藥物相比，HMPL453藥效更強(qiáng)、激酶選擇性更高、安全性更佳。

       Tasurgratinib是衛(wèi)材自主研發(fā)的一種可口服的新型酪氨酸激酶抑制劑，對FGFR1、FGFR2和FGFR3表現(xiàn)出選擇性抑制活性。2024年9月，該藥在日本獲批用于治療化療后病情進(jìn)展的、攜帶FGFR2基因融合或重排的不可切除膽道癌患者。

       Gunagratinib是一種高選擇性泛FGFR抑制劑，與已獲批上市的FGFR抑制劑相比，Gunagratinib具備更高的靶點(diǎn)選擇性，且能克服第一代FGFR抑制劑的獲得性耐藥性。2023年ASCO GI上公布的2b期臨床研究數(shù)據(jù)表明：在既往接受過治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的FGFR2基因融合/重排的膽管癌患者中，Gunagratinib顯示出良好的安全性和耐受性。與已獲批的FGFR抑制劑相比，Gunagratinib在此類患者組的應(yīng)答率較高。

       依帕戈替尼是和譽(yù)醫(yī)藥自主研發(fā)的一款強(qiáng)效、高選擇性小分子FGFR4抑制劑，被開發(fā)用于治療FGF19過表達(dá)的晚期或不可切除肝細(xì)胞癌。2024年ESMO年會(huì)上公布的1期臨床研究結(jié)果顯示：經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（mTKI）治療的FGF19過表達(dá)肝細(xì)胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）治療后，ORR達(dá)44.8%，mDoR為7.4個(gè)月，mPFS為5.5個(gè)月。2024年ESMO-GI大會(huì)上公布的2期臨床研究ABSK-011-201結(jié)果顯示：FGF19過表達(dá)肝細(xì)胞癌患者接受依帕戈替尼（220mg，每日2次）聯(lián)用阿替利珠單抗治療后，ORR達(dá)到50%。而且，在之前接受過免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的HCC患者群體中，該聯(lián)合療法的療效依然顯著，且安全性良好。此外，和譽(yù)醫(yī)藥自主研發(fā)的ABSK061是一款新一代口服、高活性、高選擇性小分子FGFR2/3抑制劑。

總結(jié)

       作為一類熱門腫瘤靶向治療藥物，FGFR抑制劑已取得成功。相較國外，我國FGFR抑制劑獲批數(shù)量較少，但目前國內(nèi)已有多家企業(yè)開始布局，尤其是和譽(yù)醫(yī)藥。期待未來有更多的FGFR抑制劑在國內(nèi)獲批上市，造福相應(yīng)腫瘤患者。