2025年1月15日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，勃林格殷格翰所申報(bào)的宗格替尼片上市申請(qǐng)已經(jīng)獲得受理，用于治療攜帶HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，并且該產(chǎn)品近期已經(jīng)被CDE正式納入優(yōu)先審評(píng)。
圖源：CDE官網(wǎng)
一、非小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)
非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）作為肺癌的主要類型，其發(fā)病率和死亡率均居高不下，占所有肺癌病例的80%-85%。在NSCLC的眾多分子亞型中，HER2（也稱為ERBB2）突變雖然相對(duì)罕見，僅占所有NSCLC病例的2%-4%，但這類患者的預(yù)后卻尤為嚴(yán)峻。HER2突變主要發(fā)生在酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD），尤其是20號(hào)外顯子區(qū)域，HER2突變NSCLC患者的臨床病程通常較為兇險(xiǎn)，一旦進(jìn)入IV期，中位總生存期（OS）往往只有1.6-1.9年，遠(yuǎn)低于EGFR突變和ALK/ROS1重排陽性的NSCLC患者。此外，HER2突變NSCLC對(duì)傳統(tǒng)治療手段如化療和免疫治療的反應(yīng)也不盡如人意，這進(jìn)一步加劇了患者的治療困境。
盡管近年來肺癌的治療手段取得了顯著進(jìn)展，但針對(duì)HER2突變NSCLC的治療選擇仍然有限。化療作為傳統(tǒng)的治療手段，其療效在HER2突變NSCLC患者中并不理想，一項(xiàng)針對(duì)一線接受基于培美曲塞化療的HER2突變NSCLC患者的研究顯示，客觀緩解率（ORR）僅為36%，無進(jìn)展生存期（PFS）也僅為5.1個(gè)月。免疫治療作為新興的肺癌治療手段，在HER2突變NSCLC患者中的療效同樣不盡如人意。單藥免疫治療的ORR僅為0-27.3%，PFS也僅為1.88-2.5個(gè)月；這些數(shù)據(jù)表明，HER2突變NSCLC患者需要更加有效的治療手段來延長生存期和提高生活質(zhì)量。
二、宗格替尼的研發(fā)與機(jī)制
宗格替尼是一種口服選擇性HER2酪氨酸激酶抑制劑，能夠與野生型和突變型HER2受體（包括20號(hào)外顯子突變）的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域共價(jià)結(jié)合，具體來說：
1、精準(zhǔn)靶向：能夠精準(zhǔn)地識(shí)別并結(jié)合 HER2 突變的受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，特別是對(duì)外顯子 20 插入突變等主要的 HER2 突變類型具有強(qiáng)效的抑制作用，從而阻斷 HER2 異常的下游信號(hào)傳導(dǎo)；
2、避免毒性：與廣譜 HER2 抑制劑不同，宗格替尼不會(huì)影響正常 EGFR（野生型 EGFR）信號(hào)通路，這一特性使其能有效避免傳統(tǒng)泛 - HER 抑制劑 TKI 常見的野生型 EGFR 相關(guān)的劑量限制性毒性，在臨床應(yīng)用中大大降低了副作用的風(fēng)險(xiǎn)，提高了患者的耐受性。
這種高選擇性的作用機(jī)制使得宗格替尼在抑制HER2突變的同時(shí)，能夠減少對(duì)正常EGFR信號(hào)通路的干擾，從而提高了藥物的耐受性和療效，這一特點(diǎn)使得宗格替尼在治療HER2突變NSCLC方面具有顯著的優(yōu)勢。
三、臨床研究
宗格替尼的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證了其治療HER2突變NSCLC的有效性和安全性。在I期Beamion Lung 1研究（NCT04886804）中，宗格替尼在HER2突變的不同類型腫瘤中均表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。特別是在鉑類化療難治的HER2突變NSCLC患者中，宗格替尼的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了46%，這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)治療手段。
此外，勃林格殷格翰在2024年ESMO亞洲大會(huì)上公布的研究數(shù)據(jù)更是令人振奮。數(shù)據(jù)顯示，宗格替尼在治療HER2突變NSCLC患者時(shí)，ORR高達(dá)71%，疾病控制率（DCR）也達(dá)到了93%；初步生存數(shù)據(jù)顯示，宗格替尼的緩解持久性較好，6個(gè)月無進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）分別為69%和73%，這些數(shù)據(jù)充分證明了宗格替尼在治療HER2突變NSCLC方面的卓越療效。
四、與其他HER2靶向藥物的對(duì)比
在現(xiàn)有的HER2靶向藥物中，宗格替尼以其高選擇性和強(qiáng)抗腫瘤活性脫穎而出。例如，阿法替尼作為一種泛EGFR酪氨酸激酶抑制劑，在HER2外顯子20突變患者中的療效并不理想，ORR為0%，且在常見的YVMA亞型中未見緩解；這表明阿法替尼對(duì)于HER2突變的特異性較差，無法有效抑制HER2信號(hào)通路的傳導(dǎo)。
波齊替尼雖然是一種針對(duì)HER2外顯子20插入突變的靶向藥物，但在既往接受過治療的HER2外顯子20插入突變NSCLC患者中，其ORR也僅為27.8%；此外，波齊替尼的3級(jí)或以上治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率較高，包括皮疹（48.9%）、腹瀉（25.6%）和口腔炎（24.4%），這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。
相比之下，宗格替尼在療效和安全性方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。其高選擇性的作用機(jī)制使得宗格替尼能夠精準(zhǔn)抑制HER2突變，同時(shí)減少對(duì)正常EGFR信號(hào)通路的干擾，提高了藥物的耐受性和療效。
五、未來展望
宗格替尼片的上市申請(qǐng)獲受理并納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)示著其有望盡快在中國獲批上市，為HER2突變NSCLC患者提供新的治療選擇。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，宗格替尼有望在未來的治療指南中占據(jù)重要地位，進(jìn)一步改善HER2突變NSCLC患者的預(yù)后。
宗格替尼的成功也為其他HER2靶向藥物的研發(fā)提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。未來，隨著更多高選擇性、高效HER2抑制劑的不斷涌現(xiàn)，HER2突變NSCLC的治療將更加精準(zhǔn)和有效，患者的生存期和生活質(zhì)量也將得到顯著提升。
參考來源：
[1] CDE官網(wǎng)
[2] Yamamoto N, Tu H, Ahn M J, et al. LBA5 Zongertinib in patients with HER2-mutant NSCLC: Updated analysis of beamion LUNG-1[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1623-S1624.
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