在醫(yī)藥領(lǐng)域，仿制藥和原研藥是兩個(gè)重要的概念。隨著醫(yī)療需求的不斷增長和醫(yī)藥市場的發(fā)展，越來越多的人開始關(guān)注這兩者之間的差別。本期，我們將深入探討仿制藥和原研藥兩者之間究竟存在哪些差異。

       ● 定義與背景

       ◆ 原研藥

       原研藥是指全球首 款研發(fā)出來的藥品，其誕生往往需要投入巨大的人力、物力和財(cái)力。一家藥品公司在研發(fā)原研藥時(shí)，往往需要對成千上萬種化合物進(jìn)行層層篩選，并且要經(jīng)歷長達(dá)十多年的臨床試驗(yàn)過程，最終藥品才能上市推廣。例如，在靶向治療領(lǐng)域，2004年進(jìn)口原研吉非替尼在中國獲批，它是全球首個(gè)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）靶向藥，其從研發(fā)到注冊上市大約花費(fèi)了15年之久，耗資數(shù)億美元。在專利保護(hù)期內(nèi)，原研藥受到法律的嚴(yán)格保護(hù)，其他企業(yè)未經(jīng)許可不能仿制和銷售，同時(shí)還享受單獨(dú)定價(jià)等政策保護(hù)。

       ◆ 仿制藥

       仿制藥是在原研藥的基礎(chǔ)上研發(fā)而來的藥品。當(dāng)原研藥的專利保護(hù)期過后，其他企業(yè)就可以對其進(jìn)行仿制。仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用。一般而言，仿制藥僅復(fù)制原研藥的主要分子結(jié)構(gòu)，核心工藝可能與原研藥有所差別。不過，通過了一致性評價(jià)的仿制藥在藥學(xué)等效、生物等效（即質(zhì)量和療效一致）方面與原研藥相當(dāng)，但成本比原研藥低，在臨床上可以實(shí)現(xiàn)與原研藥的相互替代。

       ● 差別體現(xiàn)

       ◆ 研發(fā)過程

       √ 原研藥的研發(fā)

       原研藥的研發(fā)過程漫長而復(fù)雜。制藥企業(yè)需要從基礎(chǔ)研究開始，探索疾病的發(fā)病機(jī)制，尋找可能的藥物靶點(diǎn)。然后進(jìn)行大量的化合物合成與篩選。以治療癌癥的靶向藥物研發(fā)為例，科研人員需要不斷嘗試新的化合物結(jié)構(gòu)，以找到能夠精準(zhǔn)作用于癌細(xì)胞靶點(diǎn)的分子。在完成化合物篩選后，原研藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。I期臨床試驗(yàn)主要是在小范圍健康志愿者中測試藥物的安全性，確定安全劑量范圍；II期臨床試驗(yàn)則在患者群體中初步評估藥物的有效性和安全性；III期臨床試驗(yàn)是大規(guī)模的患者試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的療效和安全性，這個(gè)階段往往需要大量的樣本和較長的時(shí)間；IV期臨床試驗(yàn)是在藥物上市后進(jìn)行的，主要監(jiān)測藥物在廣泛使用中的療效和不良反應(yīng)。整個(gè)研發(fā)過程可能需要15年左右，耗費(fèi)數(shù)億美元的資金，并且需要大量的專業(yè)人才參與，包括藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家等。

       √ 仿制藥的研發(fā)

       仿制藥的研發(fā)過程相對簡單。由于原研藥已經(jīng)確定了活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用等關(guān)鍵要素，仿制藥企業(yè)只需要按照原研藥的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仿制即可。仿制藥企業(yè)不需要進(jìn)行大規(guī)模的化合物篩選和早期的基礎(chǔ)研究，研發(fā)周期較短，成本也相對較低。同時(shí)，仿制藥企業(yè)也需要進(jìn)行一些必要的研究，例如生物等效性研究，以證明其仿制的藥品與原研藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程相似。

仿制藥參比制劑目錄（圖片來源：國家藥品監(jiān)督管理局）

       ◆ 質(zhì)量與療效

       √ 非活性成分差異

       雖然原研藥和仿制藥的活性成分相同，但在非活性成分上可能存在差異。非活性成分包括填充劑、粘合劑、潤滑劑等，這些成分雖然不直接參與治療作用，但可能影響藥物的穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度等。例如，不同的填充劑可能會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的崩解速度不同，從而影響藥物的吸收速度和程度。臨床資料上反映原研藥和仿制藥屬于同一藥品，但其成分和含量仍然具有差別，且這類差別會(huì)讓藥物在療效上產(chǎn)生差異。

       √ 化合物原料純度

       生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)條件的不同會(huì)導(dǎo)致化合物原料本身的純度存在差異。原研藥的生產(chǎn)通常在更專業(yè)的設(shè)備和環(huán)境下進(jìn)行，其生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制更為嚴(yán)格。相比之下，仿制藥在生產(chǎn)和儲(chǔ)備過程中，被混入雜質(zhì)的可能性更高，因此純度不及原研藥。此外，純度的差異也可能會(huì)影響藥物的療效和安全性，例如雜質(zhì)可能會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)或者降低藥物的治療效果。

       √ 生物等效性與臨床等效性

       雖然通過一致性評價(jià)的仿制藥與原研藥生物等效性一致，但生物等效并不完全等同于臨床等效。生物等效性主要是通過比較仿制藥和原研藥在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如血藥濃度-時(shí)間曲線下面積、最大血藥濃度等指標(biāo)來進(jìn)行判斷。然而，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，藥物的療效還受到多種因素的影響，如患者的個(gè)體差異（年齡、性別、基因背景等）、疾病的嚴(yán)重程度、合并用藥情況等。對于不同的患者，藥的效果是不一樣的，例如降壓藥，效果會(huì)是一個(gè)正態(tài)分布，有均值有標(biāo)準(zhǔn)差，標(biāo)準(zhǔn)差還不小，存在一部分患者原研藥效果更好，也會(huì)存在一部分患者仿制藥效果更好。

服用原研藥和仿制藥患者不良反應(yīng)等級(jí)比較（圖片來源：《癌變·畸變·突變》）

       ◆ 安全性

       √ 原研藥安全性

       原研藥的研制需要較長時(shí)間，并且通過I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)后才能證明其療效和安全，因此在安全性方面原研藥具有更加充分的保障。在臨床試驗(yàn)過程中，原研藥會(huì)在不同的人群中進(jìn)行測試，以評估其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，原研藥企業(yè)也會(huì)建立完善的藥物警戒系統(tǒng)，對上市后的藥物進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可能出現(xiàn)的安全問題。

       √ 仿制藥安全性

       雖然仿制藥也需要符合一定的質(zhì)量和安全標(biāo)準(zhǔn)，但由于其研發(fā)過程相對簡化，可能在安全性方面存在一些潛在的風(fēng)險(xiǎn)。例如，仿制藥在生產(chǎn)過程中如果混入雜質(zhì)，可能會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)。此外，由于仿制藥與原研藥在非活性成分、生產(chǎn)工藝等方面存在差異，也可能導(dǎo)致一些未被發(fā)現(xiàn)的安全問題。

       ◆ 價(jià)格

       √ 原研藥價(jià)格

       由于原研藥的研發(fā)成本高，包括研發(fā)過程中的人力、物力、財(cái)力投入以及臨床試驗(yàn)的成本等，所以其價(jià)格通常比較昂貴。例如一些進(jìn)口的原研藥，在沒有納入醫(yī)保之前，患者需要承擔(dān)較高的費(fèi)用。不過，隨著醫(yī)保政策的調(diào)整和藥品集中采購等措施的實(shí)施，部分原研藥的價(jià)格也開始逐漸下降，如進(jìn)口原研吉非替尼在進(jìn)入醫(yī)保目錄、國家基本藥物目錄以及"4 + 7帶量采購"后，價(jià)格大幅下降。

       √ 仿制藥價(jià)格

       仿制藥的研發(fā)成本低，不需要承擔(dān)原研藥的研發(fā)費(fèi)用，所以其價(jià)格相對原研藥而言要低很多。這使得更多的患者能夠獲得治療，尤其是在一些發(fā)展中國家或者對于那些經(jīng)濟(jì)條件較差的患者來說，仿制藥提供了一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的治療選擇。

部分仿制藥與原研藥價(jià)格數(shù)據(jù)對比情況（圖片來源：作者繪制）

       ● 臨床選擇的考慮因素

       ◆ 患者個(gè)體情況

       √ 病情嚴(yán)重程度

       對于病情較為嚴(yán)重的患者，醫(yī)生可能更傾向于選擇原研藥。因?yàn)樵兴幵诎踩院童熜Х矫嬗懈浞值难芯亢捅Ｕ?，在這種情況下，確保治療的有效性和安全性是首要考慮的因素。例如，對于晚期癌癥患者，使用原研靶向藥物可能會(huì)有更穩(wěn)定的治療效果。

       √ 個(gè)體差異

       患者的個(gè)體差異如年齡、性別、基因背景等也會(huì)影響藥物的選擇。有些患者可能對原研藥的反應(yīng)更好，而有些患者可能對仿制藥也能有良好的耐受和治療效果。基因檢測等手段可以幫助醫(yī)生更好地了解患者的個(gè)體差異，從而做出更合適的藥物選擇。

       ◆ 經(jīng)濟(jì)因素

       √ 醫(yī)保覆蓋情況

       如果患者的經(jīng)濟(jì)條件有限，并且仿制藥在醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)，那么仿制藥可能是一個(gè)更好的選擇。而對于那些醫(yī)保報(bào)銷比例較高的原研藥，患者也可以根據(jù)自己的實(shí)際情況考慮選擇原研藥。

       √ 自費(fèi)負(fù)擔(dān)能力

       在沒有醫(yī)?；蛘哚t(yī)保報(bào)銷比例較低的情況下，患者需要考慮自己的自費(fèi)負(fù)擔(dān)能力。如果自費(fèi)購買原研藥會(huì)給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)壓力，那么仿制藥可能是更可行的選擇。

       ● 總結(jié)

       總的來說，制藥和原研藥在研發(fā)過程、質(zhì)量與療效、安全性和價(jià)格等方面存在著諸多差別。雖然仿制藥在成本和可及性方面具有優(yōu)勢，但原研藥在研發(fā)投入和安全性保障方面也有其獨(dú)特之處。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生和患者需要綜合考慮各種因素，如患者的個(gè)體情況、經(jīng)濟(jì)因素等，來選擇合適的藥物。隨著醫(yī)藥技術(shù)的不斷發(fā)展和監(jiān)管政策的日益完善，仿制藥和原研藥都將在保障公眾健康方面發(fā)揮重要的作用。同時(shí)，未來在醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)過程中，如果能夠進(jìn)一步提高仿制藥的質(zhì)量、縮小與原研藥之間的差距，那么將有助于為更多的患者提供優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)的治療選擇。

       參考資料：

       [1] 陳欣然,劉明峰,郭騰,等.胃腸間質(zhì)瘤患者服用甲磺酸伊馬替尼仿制藥和原研藥的血藥濃度及安全性評估[J].癌變·畸變·突變,2024,36(4):256-260.

       [2] 國務(wù)院辦公廳關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見,

       http://www.nhc.gov.cn/bgt/gwywj2/202102/a8c4cf2af4aa48ba9ea42d1bf3b0f5f0.shtml

       [3] 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第八十五批）的通告（2024年第49號(hào)）,

       https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20241204172500171.html

       作者簡介：

       Sophia，主要從事生物醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展研究、藥物科普等方面工作。