2025年2月6日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由科倫博泰申報(bào)的A140注射液（注射液西妥昔單抗生物類似物）與正大天晴申報(bào)的格索雷塞片（KRAS G12C抑制劑）聯(lián)合療法獲批臨床，擬定適應(yīng)癥為攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤。這一消息為KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者帶來了新的治療希望。
圖源 CDE官網(wǎng)
KRAS G12C突變：肺癌治療的“老大難”問題
肺癌是全球第一大癌種，也是我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位原因。其中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占肺癌患者的80～85%，而KRAS突變是非小細(xì)胞肺癌中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變之一，G12C突變又是KRAS突變中占比最高的亞型。KRAS G12C突變導(dǎo)致癌細(xì)胞對常規(guī)化療藥物的抵抗性增強(qiáng)，使得這類患者的治療變得尤為棘手。長期以來，KRAS G12C突變型晚期NSCLC患者在接受一線治療后，二線治療手段非常有限且有效性差，因此，針對KRAS G12C突變的靶向治療一直是醫(yī)藥領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
格索雷塞：單藥治療的優(yōu)異表現(xiàn)
格索雷塞是正大天晴與益方生物合作開發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑。在2024年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上公布的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，格索雷塞單藥治療KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為88.6%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為9.1個(gè)月，中位總生存期（OS）為14.1個(gè)月。這些數(shù)據(jù)表明，格索雷塞在延緩疾病進(jìn)展和延長患者生存期方面具有顯著優(yōu)勢。此外，格索雷塞在安全性方面也表現(xiàn)出色，95.9%的受試者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的不良事件（TRAEs），但整體可控。
A140（西妥昔單抗注射液）：免疫治療的有力補(bǔ)充
A140注射液是科倫博泰在研的一款西妥昔單抗注射液生物類似物，為重組EGFR人鼠嵌合單克隆抗體。該藥物可以抑制EGFR表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的生長和存活，在惡性腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用。EGFR（表皮生長因子受體）是多種腫瘤細(xì)胞表面的一種關(guān)鍵受體，其異常激活與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等惡性行為密切相關(guān)。通過抑制EGFR的活性，A140注射液能夠有效阻斷腫瘤細(xì)胞的生長信號，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。
在已公布的臨床試驗(yàn)中，A140注射液在治療RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌方面表現(xiàn)出了良好的療效。例如，在與化療方案聯(lián)合用于一線治療RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，A140注射液顯著提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。同時(shí)，該藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率與原研藥相當(dāng)，且多為輕度至中度，患者耐受性良好。
聯(lián)合療法：協(xié)同增效新探索
近年來，聯(lián)合治療已成為腫瘤治療的重要發(fā)展方向。格索雷塞與西妥昔單抗生物類似物的聯(lián)合療法，旨在通過兩種不同機(jī)制的藥物協(xié)同作用，進(jìn)一步提高治療效果。一方面，格索雷塞通過抑制KRAS G12C突變蛋白，阻斷癌細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散；另一方面，西妥昔單抗生物類似物通過阻斷EGFR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。這種聯(lián)合治療策略有望在多個(gè)層面上發(fā)揮協(xié)同作用，提高患者的客觀緩解率和生存期。
聯(lián)合療法還可能克服單一藥物治療的耐藥性問題，在其他腫瘤治療領(lǐng)域，聯(lián)合使用靶向治療和免疫治療已被證明能夠顯著延長患者的生存期。例如，埃萬妥單抗（amivantamab）與拉澤替尼（lazertinib）聯(lián)合治療晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，其無進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療。這為格索雷塞與西妥昔單抗生物類似物的聯(lián)合療法提供了重要的科學(xué)依據(jù)和參考。
展望與挑戰(zhàn)
格索雷塞和西妥昔單抗生物類似物在單藥治療中均表現(xiàn)出良好的療效和安全性，但聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。聯(lián)合治療可能會(huì)增加藥物間的相互作用，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加；在臨床試驗(yàn)中，需要密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng)，并及時(shí)調(diào)整治療方案；聯(lián)合療法的療效評估需要更長時(shí)間的隨訪和觀察，以確定其在延長患者生存期和改善生活質(zhì)量方面的長期效益。聯(lián)合療法的成本效益也需要進(jìn)行綜合評估，以確保其在臨床應(yīng)用中的可行性和可持續(xù)性。
盡管如此，聯(lián)合療法的前景依然值得期待。通過合理的聯(lián)合治療方案，有望進(jìn)一步提高KRAS G12C突變NSCLC患者的治療效果，改善患者的預(yù)后。
參考來源:
[1] Shi Z, Weng J, Niu H, et al. D‐1553: A novel KRASG12C inhibitor with potent and selective cellular and in vivo antitumor activity[J]. Cancer science, 2023, 114(7): 2951-2960.
[2] Raben D, Helfrich B, Chan D C, et al. The effects of cetuximab alone and in combination with radiation and/or chemotherapy in lung cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2005, 11(2): 795-805.
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