近日，東陽光藥業(yè)1類創(chuàng)新藥磷酸萘坦司韋膠囊獲NMPA批準上市，用于與艾考磷布韋片聯(lián)用，治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代償性肝硬化。
磷酸萘坦司韋是一款NS5A抑制劑，艾考磷布韋是一款NS5B抑制劑，兩款藥均為東陽光藥自主研發(fā)的1類新藥。該聯(lián)合療法治療慢性丙肝的2期臨床研究顯示，該方案在基因1型、2型、3型和6型受試者中SVR12（治療結(jié)束后12周時實現(xiàn)持續(xù)病毒學應答的受試者百分比）分別為96.2%、100.0%、83.3%、100.0%。代償期肝硬化和無肝硬化受試者總體SVR12分別為100%和96.2%。全分析集分析結(jié)果顯示總體SVR12為96.7%。
以此出發(fā)，我們回顧一下丙肝藥物開發(fā)的重要時刻。
干擾素治療丙肝的困境
HCV于1989年被發(fā)現(xiàn)，是一種常見的血源性病原體，主要感染部位是肝臟，一經(jīng)感染，如果不采取進一步治療，HCV可能引發(fā)急性或慢性肝炎，并增加感染者發(fā)展為肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的風險。HCV共存在6種基因型（1-6），丙肝患者以基因1型居多，占大約70%。
2020年，三位科學家因發(fā)現(xiàn)了HCV獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。當年諾獎頒發(fā)時，已經(jīng)有了很多治療HCV的藥物。而在此之前，丙肝的治療主要采用聚乙二醇干擾素（一種具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)特性的多效性細胞因子）聯(lián)合利巴韋林（一種廣譜抗病毒藥物）。
其方案為連續(xù)在24至48周內(nèi)注射聚乙二醇干擾素和服用利巴韋林，但這種療法不僅費用昂貴且毒副作用強，例如干擾素會引起流感樣癥狀，利巴韋林則可能引起溶血性貧血。在許多情況下，嚴重的副作用導致患者停止治療。
在療效方面，根據(jù)《丙型肝炎防治指南》，“干擾素+利巴韋林”治愈率大概只有54%-82%，且治愈者有不小的幾率會復發(fā)。
20世紀末，隨著HCV體外培養(yǎng)難題被攻克，新的機會出現(xiàn)了?？茖W家們終于有了能用來篩選丙肝藥物的工具，這為開發(fā)直接抗病毒藥物（DAAs）奠定了基礎。
NS3/4A蛋白酶抑制劑，宣布HCV治療進入DAA時代
研究發(fā)現(xiàn)，HCV是一條單鏈正義RNA病毒，基因組包含10個基因，編碼膜蛋白E1和E2，核心蛋白、p7以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。其中NS3/4A、NS5A、NS5B是HCV復制過程中三個重要的作用靶點
DAAs的作用靶點（圖片來源：參考來源2）
針對這三個靶點，科學家們研發(fā)了HCV特異的直接抗病毒藥物：NS3/4A 蛋白酶抑制劑、NS5A 抑制劑及NS5B 聚合酶抑制劑。
NS3/4A蛋白酶抑制劑是最早上市的丙肝特異的DAA。NS3/4A復合體主要催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的。
2011年，第一個NS3/4A蛋白酶抑制劑Boceprevir（波西普韋）獲FDA批準上市，用于與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療HCV患者，該藥由默沙東開發(fā)。后續(xù)分別上市了Vertex/強生的Incivek(特拉瑞韋，已退市)、強生的Olysio(西美瑞韋，Simeprevir)，以及BMS在日本上市的Sunvepra（asunaprevir）。
NS3/4A蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)，使“干擾素注射+利巴韋林+DAA”成為丙肝臨床標準治療方案，并將臨床治愈率從40%提高到了80%以上。
NS5B 聚合酶抑制劑，使口服治愈丙肝成為可能
NS5B是HCV的RNA聚合酶，抑制它將會直接抑制RNA合成，從而終止病毒復制。而且在不同基因型的HCV中，NS5B 聚合酶均高度保守，且抑制它不會產(chǎn)生宿主毒性，因此，NS5B成為一個理想的抗HCV病毒靶點。
盡管從蛋白編號上來看，NS5B似乎是在NS5A之后。但是從成藥速度而言，NS5B抑制劑卻早于NS5A抑制劑出現(xiàn)。
2013年，吉利德的小分子藥NS5B抑制劑索非布韋(sofosbuvir)獲FDA批準上市。索非布韋最初由Pharmasset公司開發(fā)，后該公司被吉利德收購，索非布韋被成功納入麾下。索非布韋對多個基因型HCV感染均療效驚人，直接把疾病治愈率提高到近乎100%，而且索非布韋是首個獲批可用于慢性丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型慢丙肝治療時，可消除對干擾素的需求。
2014年，索非布韋上市的第一年，銷售收入就達102.83億美元，創(chuàng)下新藥上市首年銷售突破100億美元的記錄。
市場上另外兩種NS5B抑制劑分別是艾伯維的達拉他韋（Viekira Pak，2014年）和BMS的貝卡布韋（Ximency，2016年，僅在日本獲批），它們都是復方藥物的成分。
NS5A 抑制劑，復合DAA方案中的骨干
與HCV基因組中的許多其他蛋白質(zhì)不同，NS5A （非結(jié)構(gòu)蛋白5A）實際上沒有酶的活性，但它卻是HCV RNA復制和病毒粒子組裝所必需的，被稱為HCV生命周期的主調(diào)節(jié)器。
2014年，BMS的達卡他韋（Daclatasvir）在日本獲批上市，用于治療基因1型慢丙肝、丙肝代償性肝硬化和病毒血癥。達卡他韋通過結(jié)合NS5A蛋白N末端二聚體，抑制NS5A從而抑制HCV復制。達卡他韋上市后，多個NS5A抑制劑陸續(xù)推出。
在慢丙肝治療中，由于單一靶點藥物不足以滿足全口服、短療程、多基因型有效、高治愈率的要求，因此一般采用DAA聯(lián)合治療方案。目前所有多靶點組合DAA方案中，都含有NS5A抑制劑作為骨干。與之配伍的可以是一個NS3/4A蛋白酶抑制劑（如elbasvir/grazoprevir）、一個NS5B聚合酶抑制劑（如sofosbuvir/ledipasvir）或者兩種均有（如sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir）。這些方案都達到了95%甚至更高的治愈率。
自HCV被發(fā)現(xiàn)以來，政府機構(gòu)以及制藥行業(yè)均投入大量資源，發(fā)現(xiàn)了許多有效的抗丙肝藥物?，F(xiàn)在可以通過持續(xù)病毒學應答（SVR）來實現(xiàn)治愈。由于丙肝的高治愈率，用藥患者人數(shù)在大幅減少，在患者群體日益萎縮的情況下，丙肝藥物市場正在大幅縮水。該賽道相關玩家，早已開始轉(zhuǎn)型。
參考來源：
1.https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250208172031130.html.
2.Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.
3.Tiffany Benzine, Ryan Brandt, William C. Lovell et al. NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains. PLoS Pathogens, Published: June 8, 2017, doi:10.1371/journal.ppat.1006343.
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