賽諾菲于近日公布2024年業(yè)績，其拳頭產(chǎn)品度普利尤單抗（商品名：達(dá)必妥）以141.79億美元銷售額成功衛(wèi)冕"自免藥王"。自免領(lǐng)域已成為繼腫瘤之后，各大藥企必爭之地。對于賽諾菲來說，除了度普利尤單抗，還有哪些自免后備軍？
不斷解鎖炎癥地圖的自免新藥王
度普利尤單抗（Dupilumab）是一種由賽諾菲與再生元合作開發(fā)的一款人源化單抗，通過結(jié)合 IL-4Rα，可同時阻斷 IL-4 和 IL-13 信號通路，從而阻斷 Th2 型炎癥通路，減輕 Th2 型炎癥的病理性反應(yīng)，治療 Th2 型炎癥相關(guān)疾病。2017年，度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)，用于治療成人中重度特應(yīng)性皮炎，成為首個獲批上市的抗IL-4Rα抗體。
度普利尤單抗上市后不斷解鎖炎癥新地圖，目前在全球范圍內(nèi)，已獲批多種適應(yīng)癥，包括涵蓋各年齡段患者的特應(yīng)性皮炎、12 歲及以上青少年和成人哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎（EoE）、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）以及慢阻肺?。–OPD）等。
其中COPD適應(yīng)癥的獲批尤其值得一提。COPD是一種會損傷肺部并導(dǎo)致肺功能逐漸下降的呼吸系統(tǒng)疾病。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性咳嗽、呼吸急促和黏液分泌過多，這些癥狀可能導(dǎo)致患者焦慮、抑郁和睡眠障礙，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
在度普利尤單抗獲批之前，COPD的治療主要以支氣管舒張劑和抗炎藥物為主，這類傳統(tǒng)治療方式只能在一定程度上緩解癥狀，減緩疾病進(jìn)程，并不能解決COPD急性加重反復(fù)發(fā)生的風(fēng)險，該領(lǐng)域仍面臨急迫的臨床需求。
2024年7月，度普利尤單抗率先獲歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)作為一種附加維持治療，用于血嗜酸性粒細(xì)胞升高且控制不佳的COPD成年人患者，成為首個用于治療 COPD 的生物靶向藥。
在一項(xiàng)評估度普利尤單抗在中重度 COPD 患者中的療效和安全性的III期臨床試驗(yàn) BOREAS 的結(jié)果顯示：52 周內(nèi)中重度 COPD 的急性發(fā)作減少了 30% (p=0.0005)。第 12 周時度普利尤單抗治療組患者 FEV1 較基線提高 160 mL，而安慰劑組對應(yīng)數(shù)值為 77 mL (p<0.0001)。此外，BOREAS 研究治療達(dá)到了所有次要終點(diǎn)。
在評估度普利尤單抗輔助治療癥狀無法控制的 COPD 成人患者的療效的III期臨床試驗(yàn) NOTUS 中：普利尤單抗在 52 周內(nèi)將疾病惡化降低 34%。第 12 周時，度普利尤單抗治療組患者肺功能較基線提高 139 mL，安慰劑組為 57 mL（p=0.0001），益處持續(xù)到第 52 周，度普利尤單抗組為 115 mL，安慰劑組為 54 mL（p=0.0182）。
結(jié)果顯示了度普利尤單抗能夠顯著降低急性加重風(fēng)險，改善了患者的肺功能，并提升了與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。
除以上獲批適應(yīng)癥外，賽諾菲還在深度挖掘度普利尤單抗對其它2型炎癥性疾病的應(yīng)用潛力，例如大皰性類天皰瘡（BP）、慢性特發(fā)性蕁麻疹（CIU）、過敏性支氣管肺曲霉病（ABPA）等。
隨著度普利尤單抗不斷開疆拓土，其銷售額逐年攀升。2017年其銷售額僅2億歐元，但2019年銷售額就達(dá)到21億歐元，短短兩年銷售額翻了10倍。2024年上半年，度普利尤單抗銷售額進(jìn)一步上升至約66.6億美元，超越艾伯維的阿達(dá)木單抗（2024上半年銷售額50.84億美元）、強(qiáng)生的烏司奴單抗（2024上半年銷售額53.36億美元），年末更是以23.1%的增速達(dá)到141.79億美元，成為新一代自免藥王。
賽諾菲的自免版圖
賽諾菲在自免領(lǐng)域已形成成套的產(chǎn)品矩陣和梯隊式的產(chǎn)品體系。目前，賽諾菲商業(yè)化產(chǎn)品還包括兩款多發(fā)性硬化癥（MS）產(chǎn)品Aubagio、Lemtrada，兩款潛力產(chǎn)品IL-6單抗Kevzara和靶向補(bǔ)體C1s單抗Enjaymo。
還有峰值銷售潛力有望達(dá)到20億至50億歐元的在研產(chǎn)品，包括治療多發(fā)性硬化的Tolebrutinib和Rilzabrutinib、治療哮喘的Lunsekimig、治療炎癥性腸病的TL1A單抗TEV'574、治療特應(yīng)性皮炎的IRAK4降解劑和治療COPD的Itepekimab等。
Tolebrutinib是一款能夠穿過血腦屏障的口服ＢＴＫ抑制劑，是賽諾菲于２０２１年以３７億美元收購Principia Biopharma時獲得。該藥物可與小膠質(zhì)細(xì)胞中的BTK結(jié)合，阻止小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并且減少小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎因子，還可以通過抑制B細(xì)胞的增殖、成熟、自身抗體與細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及抗原呈遞和T細(xì)胞共刺激，調(diào)節(jié)位于外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的B細(xì)胞功能。
通過該雙重機(jī)制，tolebrutinib可在外周和ＣＮＳ發(fā)揮療效，阻止多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)。
在治療多發(fā)性硬化癥的HERCULES?、笃谘芯恐?，tolebrutinib達(dá)到了主要終點(diǎn)--與安慰劑相比，該藥物可以有效延緩殘疾進(jìn)展。結(jié)果表明，與安慰劑相比，tolebrutinib將6個月確診殘疾進(jìn)展（CDP）的發(fā)作時間延遲了31%（HR 0.69;95% CI 0.55-0.88;p=0.0026）。值得注意的是，這是首個也是唯一一個顯示非復(fù)發(fā)繼發(fā)性進(jìn)展型ＭＳ殘疾積累減少的研究。
Lunsekimig是一款靶向TSLP／IL-13的納米抗體，其體積較小，只有傳統(tǒng)單克隆抗體的十分之一；并且與傳統(tǒng)單克隆抗體相比，與人類重鏈可變結(jié)構(gòu)域具有較高的序列同源性，臨床副作用可能更少。憑借獨(dú)特的納米抗體結(jié)構(gòu)和多結(jié)合位點(diǎn)的優(yōu)勢，Lunsekimig可同時阻斷炎癥上下游通路，有望帶來更好的抗炎效果。
在分為3個部分的I期臨床試驗(yàn)中，第1部分和第3部分的結(jié)果顯示，Lunsekimig在健康成人中耐受性和安全性良好，免疫原性無臨床意義。
第2部分的結(jié)果顯示，相較于安慰劑，單劑量Lunsekimig（400 mg）治療哮喘患者，第1周即快速降低FeNO（呼出氣一氧化氮），第4周時FeNO顯著降低達(dá)40.9 ppb（90%CI：-55.43，-26.39）。
結(jié)果提示，Lunsekimig或可更好地抑制氣道炎癥、早期改善肺功能和小氣道功能障礙，且安全性和耐受性良好，進(jìn)一步證實(shí)了Lunsekimig的臨床應(yīng)用潛力。
KT-474是一款由賽諾菲/Kymera Therapeutics共同開發(fā)的IRAK4降解劑，IRAK4是一種支架激酶，處于先天性免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的交匯點(diǎn)，通過其激酶活性和支架功能執(zhí)行多重作用。它通過白細(xì)胞介素-1（IL-1）和toll樣受體（TLR）參與調(diào)控免疫反應(yīng)的信號傳導(dǎo)過程，這些信號通路的異常是多種炎癥性疾病的潛在機(jī)制。
在針對特應(yīng)性皮炎和化膿性汗腺炎患者中的I期臨床試驗(yàn)中，KT-474在血液和活動性皮膚病變中具有強(qiáng)大的降解效果，最多降解超過90%的IRAK4。對抗炎癥生物標(biāo)志物的活性檢測結(jié)果顯示，KT-474能夠廣泛抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子，并具有良好的安全性。
賽諾菲以度普利尤單抗打頭陣，并布局一系列潛力重磅藥物，其在自免領(lǐng)域的版圖已徐徐展開。
參考來源：
1.賽諾菲財報PPT
2.Kymera Announces Expansion of KT-474 (SAR444656) HS and AD Phase 2 Studies Following Interim Review of Safety and Efficacy. Retrieved July 9, 2024, from https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-expansion-kt-474-sar444656-hs-and-ad-phase-2.
3.Gauvreau GM, et al. Expert Opin Ther Targets. 2020;24(8):777-792.
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