2月3日，中國(guó)臺(tái)灣女星大S因甲流并發(fā)敗血癥在日本離世的消息給民眾敲響了警鐘。流感是流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，大多有自限性，但部分患者會(huì)因出現(xiàn)肺炎等并發(fā)癥或基礎(chǔ)疾病加重發(fā)展成重癥病例，少數(shù)危重癥病例病情進(jìn)展快，可因急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等并發(fā)癥而死亡。

       流感呈季節(jié)性流行，每年11月至次年3月是其高發(fā)季。據(jù)WHO數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)流感每年可致約5%~10%成人及20%~30%的兒童感染，造成多達(dá)500萬(wàn)例重癥病例和65萬(wàn)例死亡。

       接種流感疫苗是預(yù)防流感的有效手段，而抗流感藥物是流感治療的重要手段。據(jù)作用機(jī)制，目前抗流感藥物主要分為神經(jīng)氨酸酶抑制劑（NAI，如奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）、血凝素（HA）抑制劑（如阿比多爾）、RNA聚合酶抑制劑（如瑪巴洛沙韋、法維拉韋）、M2離子通道阻滯劑（如金剛烷胺）幾類(lèi)。

       其中神經(jīng)氨酸酶抑制劑通過(guò)抑制神經(jīng)氨酸酶活性，阻止其裂解宿主細(xì)胞表面的唾液酸，從而抑制成熟病毒顆粒釋放。血凝素抑制劑通過(guò)抑制早期病毒與宿主細(xì)胞的識(shí)別和融合過(guò)程，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。RNA聚合酶抑制劑主要通過(guò)抑制流感病毒核糖核蛋白的聚合酶酸性蛋白（PA）和聚合酶堿性蛋白1（PB1）亞基來(lái)阻止病毒RNA的合成。M2離子通道阻滯劑通過(guò)阻斷M2離子通道功能，抑制病毒脫殼過(guò)程，從而阻止病毒復(fù)制。

       奧司他韋和瑪巴洛沙韋是目前臨床流感一線治療藥物，其中瑪巴洛沙韋是近20年來(lái)首個(gè)采用創(chuàng)新作用機(jī)制的抗流感病毒新藥，是一款創(chuàng)新的帽狀結(jié)構(gòu)依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶抑制劑，2018年在日本率先獲批上市，2021年在國(guó)內(nèi)獲批。

       瑪巴洛沙韋是目前獲批治療流感的首個(gè)，且唯一一個(gè)單劑量口服藥物，能在24小時(shí)內(nèi)停止病毒排毒，在既往健康的急性無(wú)并發(fā)癥流感患者中進(jìn)行的CAPSTONE-1臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：服用瑪巴洛沙韋的患者的癥狀改善時(shí)間可以縮短26.5小時(shí)（安慰劑80.2h vs瑪巴洛沙韋53.7h），退熱時(shí)間可以縮短17.5小時(shí)（安慰劑42h vs 瑪巴洛沙韋24.5h ）。

       原研瑪巴洛沙韋（商品名：Xofluza）由日本鹽野義制藥研發(fā)。2016年2月，羅氏與鹽野義制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，獲得瑪巴洛沙韋的全球商業(yè)化權(quán)利（日本和中國(guó)臺(tái)灣除外）。據(jù)羅氏財(cái)報(bào)，Xofluza 2023年、2024年銷(xiāo)售額分別為0.9億瑞士法郎和1.52億瑞士法郎。

       然而，由于流感病毒高突變率以及病毒之間重組現(xiàn)象的發(fā)生，已有的抗流感藥物難以應(yīng)對(duì)多變的流感病毒。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，口服一次瑪巴洛沙韋后發(fā)生耐藥性突變比例為2.2%~23.4%，兒童患者發(fā)生耐藥比例更高。總體來(lái)看，目前臨床亟需新型高效抗病毒新藥。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)多款流感新藥已報(bào)產(chǎn)，如青峰藥業(yè)/銀杏樹(shù)藥業(yè)的瑪舒拉沙韋（GP681）、眾生睿創(chuàng)的昂拉地韋（ZSP1273）、征祥醫(yī)藥的ZX-7101A（瑪賽洛沙韋）、健康元的TG-1000。

       其中瑪舒拉沙韋（GP681）是青峰藥業(yè)和銀杏樹(shù)藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種聚合酶酸性蛋白（PA）抑制劑，是一種前藥，通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物GP1707D07，選擇性抑制流感病毒PA的帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶，從而抑制流感病毒的復(fù)制。

       與傳統(tǒng)抗流感藥物相比，瑪舒拉沙韋片僅需單劑量服用，適用于包括老人、兒童在內(nèi)的廣泛人群，且在感染后72小時(shí)內(nèi)仍有效。而且，即使在奧司他韋耐藥的情況下，GP681片依然能夠發(fā)揮作用。

       《Nature Medicine》上發(fā)表的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：瑪舒拉沙韋片可有效縮短流感癥狀緩解時(shí)間并快速清除病毒，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，耐藥事件發(fā)生率低。相比安慰劑組，瑪舒拉沙韋片的中位流感癥狀緩解時(shí)間顯著縮短21小時(shí)，發(fā)熱緩解時(shí)間顯著縮短8.6小時(shí)。

       2023年11月，瑪舒拉沙韋在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市，用于治療成人和5歲及以上兒童、青少年單純性甲型和乙型流感，預(yù)計(jì)今年有望在國(guó)內(nèi)獲批。

       昂拉地韋由眾生睿創(chuàng)自主研發(fā)，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的治療甲型流感的小分子RNA聚合酶抑制劑。臨床前研究結(jié)果顯示：昂拉地韋對(duì)多種甲型流感病毒的抑制能力顯著優(yōu)于瑪巴洛沙韋以及奧司他韋，并且對(duì)于奧司他韋耐藥的病毒株、瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有很強(qiáng)的抑制作用。2023年12月，昂拉地韋治療成人單純性甲型流感的上市申請(qǐng)獲CDE受理。

       已公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：昂拉地韋片600mg QD較安慰劑組能夠顯著縮短七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間（TTAS）和發(fā)熱緩解時(shí)間，并能快速降低和清除體內(nèi)流感病毒，且安全性、耐受性良好。

       而已公布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：主要終點(diǎn)指標(biāo)中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間（TTAS）較安慰劑組顯著縮短>24小時(shí)（39%），其中H1亞型感染患者，較安慰劑組顯著縮短>32小時(shí)（44%）；次要終點(diǎn)指標(biāo)，中位發(fā)熱緩解時(shí)間較安慰劑組顯著縮短39%。昂拉地韋組在中位TTAS和發(fā)熱緩解時(shí)間均比奧司他韋組縮短了近10%。此外，昂拉地韋在病毒學(xué)指標(biāo)、安全性評(píng)價(jià)和耐藥性風(fēng)險(xiǎn)方面也表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。

       ZX-7101A是征祥醫(yī)藥自主研發(fā)的新型帽依賴(lài)型核酸內(nèi)切酶（CEN）抑制劑ZX-7101的前藥，而ZX-7101在MDCK細(xì)胞中對(duì)H1N1、H3N2、H7N9和H9N2流感病毒表現(xiàn)出較強(qiáng)的廣譜抗病毒活性。ZX-7101A的藥代和藥理學(xué)性質(zhì)可以滿(mǎn)足單次給藥，用于預(yù)防和治療甲型流感和乙型流感。

       臨床前研究顯示：ZX-7101A對(duì)甲、乙型流感高和致病性禽流感有廣譜抗病毒活性，體外抗病毒活性與巴洛沙韋相當(dāng)。1期臨床研究結(jié)果顯示：在40-160mg劑量范圍內(nèi)，ZX-7101A藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性，t1/2為83.01~125.55。

       ZX-7101A Vs安慰劑治療成人無(wú)并發(fā)癥單純性流感的2/3臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：?jiǎn)蝿┝靠诜X-7101A能有效減輕流感癥狀，快速降低病毒水平并清除病毒，且無(wú)需要根據(jù)體重調(diào)整劑量。同時(shí)，ZX-7101A安全性與安慰劑組相當(dāng)。

       2024年2月，ZX-7101A在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市，用于治療成人無(wú)并發(fā)癥的單純性流感。

       TG-1000是一種新型帽依賴(lài)性核酸內(nèi)切酶抑制劑，最初由太景醫(yī)藥研發(fā)，2023年3月健康元獲得其在中華人民共和國(guó)，含中國(guó)香港及中國(guó)澳門(mén)特別行政區(qū)，但不包括中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化授權(quán)。該藥是一種前體藥物，通過(guò)酯酶水解作用可轉(zhuǎn)化成活性成份TG-0527，抑制流感病毒聚合酶酸性蛋白核酸內(nèi)切酶，從而抑制病毒RNA合成。

       早期研究數(shù)據(jù)顯示：TG-1000具有起效快、抑制病毒時(shí)間長(zhǎng)、耐受性好、口服不受食物影響的特點(diǎn)，能同時(shí)有效抑制甲型、乙型流感病毒。

       3期臨床試驗(yàn)的初步統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示：TG-1000組與安慰劑組的所有流感癥狀緩解的中位時(shí)間分別為60.9小時(shí)和87.9小時(shí)，達(dá)到主要療效指標(biāo)并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，試驗(yàn)中未發(fā)生死亡或與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，TG-1000組的不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相近。

       TG-1000臨床使用比較方便，單次口服即可有效阻斷病毒復(fù)制及傳播，且不受48小時(shí)內(nèi)服藥黃金期的限制。2024年8月，TG-1000在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)上市。

       此外，安帝康生物、辰欣藥業(yè)也積極開(kāi)發(fā)流感新藥。其中安帝康生物自主研發(fā)的瑪氘諾沙韋（ADC189）是一款cap依賴(lài)型核酸內(nèi)切酶抑制劑，2023年10月先聲藥業(yè)獲得其在中國(guó)于流行性感冒（「流感」）適應(yīng)癥的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

       已有研究數(shù)據(jù)顯示：瑪氘諾沙韋片對(duì)甲型、乙型和高致病性禽流感病毒有顯著的抗病毒活性和良好的安全性，且具有口服藥效不受食物影響、更優(yōu)的安全性等優(yōu)勢(shì)。而且，對(duì)比奧司他韋需要連服5天，瑪氘諾沙韋片治療成人及青少年甲型、乙型流感，全程口服劑量?jī)H為“一粒”，并可在24小時(shí)內(nèi)阻止流感病毒復(fù)制。

       2024年4月，瑪氘諾沙韋片治療無(wú)并發(fā)癥的急性流行性感冒青少年及成人患者的3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)——瑪氘諾沙韋片組中位緩解時(shí)間較安慰劑組改善26.543%, 相對(duì)安慰劑顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)療效差異。安全性方面，瑪氘諾沙韋片具有良好的安全性和耐受性，與研究藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率低于安慰劑組。

       辰欣藥業(yè)的WXSH0208是其自主研發(fā)的一款口服小分子流感病毒RNA聚合酶PA亞基抑制劑。在體內(nèi)藥效學(xué)中，針對(duì)流感病毒小鼠感染模型進(jìn)行體內(nèi)藥效及動(dòng)物耐受性的探索和驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)WXSH0208在耐受性良好的劑量下，對(duì)乙流病毒的藥效要優(yōu)于或相當(dāng)于上市的相關(guān)抑制劑藥物，對(duì)甲流病毒的藥效則相當(dāng)。

       已公布的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示:WXSH0208安全性和耐受性良好。與安慰劑相比，口服24小時(shí)后病毒滴度顯著降低，有效縮短患者的恢復(fù)期，顯著改善生活質(zhì)量。目前，WXSH0208處于3期臨床。

       總結(jié)

       流感病毒不斷變異，抗流感新藥的研發(fā)就不會(huì)終止。目前，羅氏抗流感藥物瑪巴洛沙韋在國(guó)內(nèi)需求激增，亟需更多新型抗流感藥物。我國(guó)藥企不斷發(fā)力流感領(lǐng)域，多款新藥申請(qǐng)上市，期待國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新抗流感新藥早日獲批上市，成為國(guó)民抗擊流感的新利器。

       參考資料：

       1.《國(guó)內(nèi)小分子抗流感病毒藥物研發(fā)火熱，又一款1類(lèi)新藥獲批臨床》.生物藥大時(shí)代.2021年09月28日

       2.《又雙叒叕報(bào)產(chǎn)，RNA聚合酶抑制劑或成抗流感中堅(jiān)力量》.CPHI制藥在線.2024年08月19日