特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性、進(jìn)展性的間質(zhì)性肺疾病，主要癥狀為進(jìn)行性加重的呼吸困難，肺功能下降，持續(xù)性干咳、胸悶、疲勞等，急加重時(shí)可出現(xiàn)低氧血癥和急性呼吸衰竭。由于IPF發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其治療手段非常有限，亟需開發(fā)新的治療藥物。
事實(shí)上，在攻克IPF進(jìn)程中，科學(xué)家們從來沒有停歇。近日，該領(lǐng)域就迎來割裂一刻。2月10日，勃林格殷格翰（BI）宣布，旗下nerandomilast治療進(jìn)展性肺纖維化（PPF）III期研究FIBRONEER-ILD達(dá)到主要終點(diǎn)。這是十年來首個(gè)在III期臨床試驗(yàn)獲得成功的IPF新藥。
然而，幾乎在同一時(shí)間公布臨床結(jié)果的Pliant Therapeutics就沒這么幸運(yùn)。Pliant Therapeutics宣布，基于數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)（DSMB ）給出的建議，將暫停其核心管線bexotegrast用于IPF的IIb/III期BEACON-IPF研究。受此消息影響，Pliant當(dāng)日股價(jià)暴跌60.59%。
這種割裂的現(xiàn)象，提示我們新藥開發(fā)從來不是線性發(fā)展。對(duì)于IPF這種機(jī)制復(fù)雜的疾病，創(chuàng)新療法的開發(fā)必將風(fēng)起云涌。
倒在黎明前夕的IPF創(chuàng)新藥
IPF作為一種病因不明的進(jìn)展性纖維化性肺部疾病，目前治療選擇非常有限。傳統(tǒng)治療方法一般使用激素、免疫抑制劑（如環(huán)玲酰胺、硫唑嘌呤）和抗氧化劑乙酰半胱氨酸，效果較差。
自從2014年以來，只有兩種抗肺纖維化新藥獲批，分別是尼達(dá)尼布和吡非尼酮。尼達(dá)尼布是首 款獲批用于IPF治療的靶向藥，這是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可抑制血小板衍 生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）和血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）的表達(dá)，這些生長(zhǎng)因子在纖維化的病理過程中起重要作用。尼達(dá)尼布具有抗纖維化和抗炎雙重功效。
吡非尼酮作為第二款獲批上市的IPF靶向藥物，其通過抑制TGF-β通路，減少纖維組織生成，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化的作用。
這兩款藥物目前已被推薦用于治療IPF。但它們只能減緩肺功能衰退和疾病進(jìn)展的速度，不能逆轉(zhuǎn)或停止疾病進(jìn)展，而且存在耐受性問題。據(jù)一項(xiàng)真實(shí)世界研究，吡非尼酮和尼達(dá)尼布因不良反應(yīng)中斷治療率分別為16.6%和16.2%。
因此，對(duì)IPF更有效、耐受性更好的治療需求尚未得到滿足，眾多藥企鉚足勁進(jìn)行新藥開發(fā)，但是進(jìn)展并不順利。
例如， FibroGen自主研發(fā)的抗結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）單抗Pamrevlumab。CTGF是纖維化和增生性疾病中重要的生物介質(zhì)，可調(diào)控多種信號(hào)通路，造成細(xì)胞粘附、遷移、血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑等，共同導(dǎo)致組織重塑和纖維化。Pamrevlumab可通過抑制CTGF，逆轉(zhuǎn)纖維化。但是在針對(duì)IPF適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)中，因療效不足而失敗。
Galapagos和吉利德共同開發(fā)的一款選擇性自分泌運(yùn)動(dòng)因子（ATX）抑制劑Ziritaxestat，也因療效不足折戟于III期臨床。
Pliant Therapeutics的bexotegrast是一款口服小分子αvβ6與αvβ1整合素雙重抑制劑，由于這兩種整合素都是TGF-β的原位激活劑，bexodegrast會(huì)在纖維化過程中阻斷TGF-β的激活。
雖然在IIa期臨床中，相較于安慰劑組，bexotegrast組的FVC（用力肺活量）下降幅度有所減少，但在IIb/III期BEACON-IPF研究中，似乎療效差強(qiáng)人意。最終在DSMB建議下，Pliant選擇暫停該核心管線。
十年來的首次成功
盡管在IPF新藥研發(fā)領(lǐng)域步履維艱，但BI還是帶來了希望。其nerandomilast是一款磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，PDE是由11個(gè)亞型（PDE1-PDE11）組成的一大家族酶，可介導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解，從而終止第二信使的下游信號(hào)傳導(dǎo)。
Nerandomilast作為一種PDE4抑制劑，優(yōu)先抑制PDE4B亞型，這樣會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，與減少促炎介質(zhì)的釋放和炎癥細(xì)胞的募集以及減少纖維化重塑有關(guān)，同時(shí)又避免了泛PDE4抑制引起的一些胃腸道副作用。值得一提的是，由于PDE4的4種亞型的活性位點(diǎn)具有高度相似性，大多數(shù)PDE4抑制劑無法區(qū)分不同亞型，nerandomilast在靶點(diǎn)選擇上具有顯著優(yōu)勢(shì)。
在針對(duì)IPF的III期臨床試驗(yàn)FIBRONEER-ILD中，與安慰劑相比，nerandomilast在第52周時(shí)改善FVC與基線相比的絕 對(duì)變化值，研究達(dá)到主要終點(diǎn)?；谶@一結(jié)果，BI計(jì)劃向FDA和全球其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交nerandomilast治療漸進(jìn)性肺纖維化（PPF）的新藥申請(qǐng)。
至此，我們終于迎來了IPF領(lǐng)域十年來首個(gè)取得III臨床試驗(yàn)成功的藥物，期待能夠盡早應(yīng)用于臨床。
參考來源：
1. https://www.fiercebiotech.com/biotech/boehringer-widens-fibrosis-drugs-potential-use-after-boosting-lung-function-2nd-phase-3
2. Pliant Therapeutics官網(wǎng)
3. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05321069?term=Nerandomilast&rank=6
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