近日，恒瑞醫(yī)藥遞交的艾瑪昔替尼軟膏的1類新藥上市申請獲CDE受理，據(jù)悉申報的適應(yīng)癥為：成人輕度至中度特應(yīng)性皮炎的局部外用治療。
特應(yīng)性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)和癥狀多樣，典型表現(xiàn)為皮膚色素沉著、干燥、龜裂或鱗狀的斑塊、皮膚瘙癢，其中皮膚瘙癢，尤其是夜間瘙癢嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近20年我國特應(yīng)性皮炎患病率增加增加，總體發(fā)病率已高于7.8%，其中輕中度特應(yīng)性皮炎約占80-90%。對于輕中度特應(yīng)性皮炎，外用糖皮質(zhì)激素是首選，但長期外用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，難以滿足臨床和患者需求。
艾瑪昔替尼（SHR0302）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新一代高選擇性JAK1抑制劑，其通過抑制JAK1信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)，且可減少由于JAK2抑制引起的貧血等副作用。2018年1月，恒瑞醫(yī)藥將艾瑪昔替尼用于皮膚疾病治療的局部外用制劑劑型在美國、歐盟和日本的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售權(quán)許可給美國Arcutis公司。
恒瑞醫(yī)藥針對艾瑪昔替尼開發(fā)了片劑、緩釋片、軟膏、凝膠和口服溶液多種劑型，其中艾瑪昔替尼片針對強(qiáng)直性脊柱炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑禿的適應(yīng)癥均已申請上市。
2021年10月，SHR0302外用軟膏治療輕中度特應(yīng)性皮炎的2期臨床研究MARBLE23 (NCT0417310) 達(dá)到試驗主要及次要終點.數(shù)據(jù)顯示：接受0.5%、1.0%和2.0% SHR0302每日兩次療法的患者濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)總分相對基線改變的百分比顯著優(yōu)于賦形劑組。安全性方面，SHR0302軟膏總體耐受性良好。
2024年9月，艾瑪昔替尼軟膏在成人輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者中開展的3期臨床試驗達(dá)到方案預(yù)設(shè)的共同主要研究終點。數(shù)據(jù)顯示：艾瑪昔替尼軟膏組在共同主要終點上顯著優(yōu)于賦形劑組，且在成人特應(yīng)性皮炎患者中長期治療的安全性、耐受性良好，與其他JAK1抑制劑相比未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。
目前，國內(nèi)還沒有自研JAK1抑制劑外用制劑獲批上市，恒瑞醫(yī)藥有望斬獲首個。JAK抑制劑是一類重要的自免藥物，而自免領(lǐng)域也是恒瑞醫(yī)藥布局的重要領(lǐng)域，已上市的夫那奇珠單抗是其自主研發(fā)的一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，2024年8月被NMPA批準(zhǔn)用于治療適合系統(tǒng)治療或光療的中度至重度斑塊狀銀屑病成人患者，2024年10月又被NMPA批準(zhǔn)用于治療強(qiáng)直性脊柱炎。
SHR-1819是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型靶向抑制IL-4Rα的單克隆抗體，在1期研究中顯示出良好的耐受性與藥代動力學(xué)（PK）特點，且能減少炎癥生物標(biāo)志物（TARC/CCL17和IgE）。第33屆歐洲皮膚病與性病學(xué)會（EADV）年會上公布的SHR-1819治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的2期研究結(jié)果顯示：SHR-1819不同劑量均能有效改善中重度特應(yīng)性皮炎患者的瘙癢及皮損癥狀，整體安全性和耐受性良好。而且，藥代動力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)顯示，在研究的劑量范圍內(nèi)，SHR-1819穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度大致呈劑量比例增加。藥效動力學(xué)（PD）數(shù)據(jù)顯示，SHR-1819治療能顯著降低TARC/CCL17、IgE等炎癥因子的濃度。
具體數(shù)據(jù)為：第16周時，SHR-1819治療組的EASI 75應(yīng)答率均顯著高于安慰劑組（300mg Q2W：69.2%；600mg Q2W：75.0% ；600mg Q4W: 85.4%；所有p值均＜0.01），而安慰劑組為37.8%。而且，與安慰劑組（16.2%）相比，SHR-1819治療組患者達(dá)到IGA 0/1且較基線減少≥2的比例同樣顯著較高（300mg Q2W：53.8%；600mg Q2W：50.0%；600mg Q4W：65.9%；所有p值均＜0.01）。此外，第16周時SHR-1819治療組中峰值瘙癢數(shù)字評分量表（NRS）較基線下降≥4的比例顯著高于安慰劑組（300mg Q2W：41.0%；600mg Q2W：47.5%；600mg Q4W：43.9%；所有p值均≤0.05），而安慰劑組為16.2%。
SHR-1703是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一種新型、皮下注射用人源化抗IL-5單克隆抗體，被開發(fā)用于治療變應(yīng)性肉芽腫血管炎、哮喘。已公布的1期研究結(jié)果顯示：SHR-1703在健康受試者中表現(xiàn)出優(yōu)越的安全性和耐受性，且其半衰期較全球已上市及臨床研究階段的IL-5靶點藥物顯著延長。2024年10月，該藥治療嗜酸性粒細(xì)胞哮喘的3期臨床試驗啟動。目前，國內(nèi)尚無國產(chǎn)IL-5/IL-5R單抗獲批，SHR-1703和三生國建SSGJ-610進(jìn)展較快，處于3期臨床。
HRS-5965 是一種口服補(bǔ)體B因子（CFB）抑制劑，通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的過度激活，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)介導(dǎo)的溶血，被開發(fā)用于治療IgA腎病、特發(fā)性膜性腎病、C3腎病和狼瘡性腎炎等補(bǔ)體參與介導(dǎo)的原發(fā)性或繼發(fā)性腎小球疾病，以及陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、冷凝集素病等補(bǔ)體參與介導(dǎo)的溶血性貧血。臨床前數(shù)據(jù)顯示：HRS-5965在補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血模型中起到顯著的抑制作用，且安全性良好。2024年10月，該藥治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的3期臨床試驗啟動。
SHR-1905是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款TSLP單克隆抗體，被開發(fā)用于治療哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、慢性阻塞性肺疾病等。2023年8月，恒瑞醫(yī)藥將SHR-1905除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權(quán)益授權(quán)給One Bio，交易總金額超10億美元。
已公布的1期臨床研究結(jié)果顯示：SHR-1905單次給藥50~600mg在健康受試者中具有良好的安全性和耐受性。而且，SHR-1905的血清半衰期延長，約為80天，支持每6個月給藥一次。
HRS-7085是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的小分子調(diào)節(jié)劑，可有效改善由于免疫系統(tǒng)異常活化導(dǎo)致的腸道炎癥，降低炎癥反應(yīng)。臨床前顯示：HRS-7085在小鼠炎癥性腸病模型中表現(xiàn)出顯著的治療效果。
HRS-9821是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的一款PDE3/4抑制劑，其可有效抑制呼吸道炎癥、擴(kuò)張支氣管，目前國內(nèi)外尚無同類產(chǎn)品獲批上市。2024年7月，HRS-9821吸入混懸液在國內(nèi)獲批臨床，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD) 的維持治療。
RSS0393是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款PDE4抑制劑，其軟膏治療斑塊狀銀屑病的臨床試驗處于1期階段。SHR-1139是恒瑞醫(yī)藥自主開發(fā)的一款治療用生物制品，作用靶點未知，但恒瑞醫(yī)藥表示SHR-1139是全球同類型靶點中首個進(jìn)入臨床開發(fā)的藥物。SHR-1139在銀屑病治療過程中通過皮膚炎癥抑制和皮膚屏障保護(hù)等機(jī)制協(xié)同增效。在臨床前研究中，SHR-1139展現(xiàn)出針對小鼠銀屑病模型明顯的治療效果。
SHR-2173是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的治療用生物制品，能夠通過靶向異常激活的免疫細(xì)胞，發(fā)揮抗炎和抑制免疫的生物學(xué)效應(yīng)，被開發(fā)用于治療狼瘡腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、IgA腎病和原發(fā)免疫性血小板減少癥等疾病。
總結(jié)
自免疾病是全球第二大疾病領(lǐng)域，恒瑞醫(yī)藥積極布局。目前，恒瑞醫(yī)藥IL-17A靶向單抗夫那奇珠單抗已獲批上市，JAK1抑制劑艾瑪昔替尼的片劑和軟膏劑已先后報產(chǎn)，此外還有多款處于臨床試驗階段。期待恒瑞醫(yī)藥在自免領(lǐng)域有更多新藥獲批上市，造福更多自免疾病患者。
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