近日，基因療法賽道不太平。前有基因治療獨(dú)角獸Bluebird Bio,Inc.（藍(lán)鳥生物公司）被迫“賣身”，后有MNC巨頭輝瑞退出基因療法領(lǐng)域。接連發(fā)生的“變故”，不禁讓人擔(dān)憂基因療法的商業(yè)化前景。該細(xì)分賽道還有翻盤機(jī)會(huì)嗎？別急，成立44年的細(xì)胞基因療法企業(yè)Sarepta Therapeutics已初次實(shí)現(xiàn)盈利。

從百億市值到無奈賣身，藍(lán)鳥無力回天

藍(lán)鳥生物成立于1992年，其前身為Genetix Pharmaceuticals。2010年，公司更名為Bluebird Bio，并正式進(jìn)入基因治療領(lǐng)域。同一年，藍(lán)鳥生物在《nature》發(fā)布文章，其基因療法Lentiglobin在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，一位患有重型β地中海貧血的患者成功擺脫輸血治療。

β地中海貧血是一種罕見的遺傳性血液疾病，由β-珠蛋白基因突變引起，其導(dǎo)致無效的紅細(xì)胞生成從而造成嚴(yán)重貧血?；加性摷膊〉幕颊咝枰l繁輸血來挽救生命，但也可能導(dǎo)致并發(fā)癥，包括由于鐵超載導(dǎo)致的器官衰竭。

Lentiglobin作為一種基因療法，通過慢病毒載體將表達(dá)正常血紅蛋白β亞基的基因在體外植入到從患者體內(nèi)取出的造血干細(xì)胞中，再將這些細(xì)胞輸入回患者體內(nèi)，達(dá)到從根本上治療β地中海貧血的目的，是一種潛在的革命性療法。

該臨床試驗(yàn)的公布，激起業(yè)內(nèi)眾多資本關(guān)注。2013年，藍(lán)鳥生物順利登陸納斯達(dá)克。2018年，公司市值最高曾逼近300億美金。不過，藍(lán)鳥的高光時(shí)刻到此結(jié)束。

2019年，其首 款基因療法Zynteglo在歐盟獲批上市，這是一種基于慢病毒載體的基因療法，用于治療β地中海貧血癥，成為全球首個(gè)遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品。2022年，Zynteglo獲FDA批準(zhǔn)。該藥物定價(jià)高達(dá)280萬美元，高昂的價(jià)格曾被資本對(duì)其商業(yè)化前景寄予厚望。

打臉的是，Zynteglo的商業(yè)化現(xiàn)實(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如預(yù)期。2021年，Zynteglo在歐盟的銷售額僅為370萬美元。由于患者數(shù)量有限，且無法與多個(gè)官方機(jī)構(gòu)達(dá)成報(bào)銷協(xié)議，藍(lán)鳥生物最終在2022年初將該藥撤出歐洲市場(chǎng)。

2022年，藍(lán)鳥生物的第二款基因療法Skysona獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（CALD），定價(jià)300萬美元，成為當(dāng)時(shí)全球最貴的藥物。

2023年底，藍(lán)鳥生物推出了第三款基因療法Lyfgenia，用于治療鐮狀細(xì)胞病（SCD），定價(jià)310萬美元，再次刷新了全球最貴藥物定價(jià)。

這兩款藥物的上市，仍未能給藍(lán)鳥生物帶來轉(zhuǎn)機(jī)。安全性問題成為懸在藍(lán)鳥生物頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。血液系統(tǒng)腫瘤是Skysona的主要安全問題。在接受Skysona治療的67名受試者中，已出現(xiàn)3例惡性腫瘤病例，其中有2例在治療2年后出現(xiàn)。經(jīng)分析，F(xiàn)DA認(rèn)為出現(xiàn)血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是由于Skysona所使用的慢病毒載體Lenti-D在原癌基因中的整合導(dǎo)致的結(jié)果。并認(rèn)為，隨著時(shí)間的推移，很可能還會(huì)有更多的類似病例出現(xiàn)。

Lyfgenia更是遭遇了一系列挫折。2021年，由于患者有發(fā)展為急性髓性白血病的可能，F(xiàn)DA叫停了Lyfgenia用于18 歲以下鐮狀細(xì)胞病患者的臨床試驗(yàn)。同時(shí)，由于和Lyfgenia使用了相同的慢病毒載體，Zynteglo也被暫停銷售。最終，經(jīng)過謹(jǐn)慎評(píng)估后，監(jiān)管局認(rèn)為治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，遂繼續(xù)允許Zynteglo的上市銷售，并解除Lyfgenia臨床試驗(yàn)暫停限制。經(jīng)歷重重挫折后，Lyfgenia于2023年底終于獲批上市，然而已錯(cuò)過最佳時(shí)機(jī)，彼時(shí)Vertex Pharmaceuticals的CRISPR/Cas9基因編輯療法Casgevy于同一年獲批上市，同樣用于SCD的治療，且定價(jià)為 220 萬美元，比Lyfgenia低。

安全性問題，再加上高昂的定價(jià)以及小眾的患者群體，導(dǎo)致以上獲批的三款產(chǎn)品至今未能打開市場(chǎng)。截至2024年11月，藍(lán)鳥生物表示，僅啟動(dòng)了57例患者的治療，其中Zynteglo有35例，Lyfgenia有17例，Skysona僅有5例。而在藍(lán)鳥生物達(dá)成合作的70多家治療中心中，只有40%為至少一名患者啟動(dòng)了治療。

從2020-2023年，藍(lán)鳥生物累計(jì)凈虧損超40億美元，在手握三款已上市基因療法的局面下，公司2023年?duì)I收僅927萬美元。目前，藍(lán)鳥生物賬上現(xiàn)金余額為 7065萬美元，短期借款為7060萬美元，算上其它負(fù)債，藍(lán)鳥已經(jīng)資不抵債。

此時(shí)被凱雷集團(tuán)（Carlyle）和SK Capital Partners這類大型資本收購(gòu)算是好的結(jié)局。根據(jù)交易條款，如果藍(lán)鳥在2027年12月31日之前的任何12個(gè)月內(nèi)，當(dāng)前產(chǎn)品組合的凈銷售額達(dá)到6億美元，Bluebird股東將獲得每股3.00美元的現(xiàn)金和相當(dāng)于每股6.84美元的或有價(jià)值權(quán)（CVR）。算上后續(xù)7000萬美元的CVR，總和約1億美元。

在基因療法領(lǐng)域折戟的不僅僅是藍(lán)鳥，宇宙藥廠輝瑞也難逃商業(yè)化困境。

輝瑞：基因療法大撤退

在藍(lán)鳥生物宣布“賣身”的同一天，輝瑞也宣布將終止B型血友病基因療法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）的開發(fā)和商業(yè)化。該藥系2014年，輝瑞從Spark Therapeutics（已被羅氏收購(gòu)）獲得。2024年，Beqvez獲FDA批準(zhǔn)，用于B型血友病的治療，定價(jià)為350萬美元。

遺憾的是，從批準(zhǔn)上市至今，尚未有患者接受過該款藥物的治療。輝瑞對(duì)此表示：“患者及其醫(yī)生對(duì)血友病基因療法表現(xiàn)出的興趣有限”。

輝瑞基因療法的故事開始于2014年，當(dāng)年12月8日輝瑞宣布將啟動(dòng)一個(gè)基因療法平臺(tái)，用于研究血友病和鐮狀細(xì)胞病等遺傳疾病的潛在治療方法，同時(shí)與Spark Therapeutics達(dá)成協(xié)議，共同開發(fā)針對(duì)B型血友病的基因療法SPK-9001（Beqvez）。

在隨后幾年，輝瑞連續(xù)擴(kuò)增基因療法領(lǐng)域的布局。2016年，輝瑞以6.45億美元的總金額收購(gòu)Bamboo Therapeutics，率先布局杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）基因療法；2017年-2018年，輝瑞先后兩次與Sangamo Therapeutics達(dá)成合作，布局肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和A型血友病基因療法；2019年，輝瑞以6.3億美元收購(gòu)Vivet Therapeutics的15%股權(quán)，獲得威爾遜?。╓ilson Disease）基因療法VTX-801的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

至此，輝瑞構(gòu)建起了覆蓋多種適應(yīng)癥的基因療法產(chǎn)品。不過從2023年開始，輝瑞似乎在有意出清基因治療管線。當(dāng)年7月，輝瑞以高達(dá)10億美元的價(jià)格將其臨床前基因療法項(xiàng)目出售給阿斯利康的罕見病部門Alexion。2024年9月，輝瑞基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，撤回了市場(chǎng)中所有批次的鐮狀細(xì)胞病（SCD）治療藥物 Oxbryta（voxelotor），還將停止所有正在進(jìn)行的voxelotor的臨床試驗(yàn)和全球擴(kuò)展訪問計(jì)劃。

2024年12月，輝瑞終止了與 Sangamo Therapeutics 合作的血友病A基因療法giroctocogene fitelparvovec。

近日宣布撤市的B型血友病基因治療藥物Beqvez，輝瑞曾付出了十年時(shí)間才獲批上市，然而上市不到一年，由于商業(yè)化困境，輝瑞決定停止該產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化活動(dòng)。

至此，輝瑞已經(jīng)沒有任何處于臨床階段和商業(yè)化階段的基因治療項(xiàng)目了。在長(zhǎng)達(dá)十年的努力探索后，在研發(fā)和商業(yè)化等多種因素裹挾下，輝瑞最終還是折戟基因治療賽道。那么，基因治療真的沒有明天嗎？

老牌藥企開始盈利

關(guān)于基因治療的未來，在此深耕44年的Sarepta Therapeutics或許更有發(fā)言權(quán)。Sarepta Therapeutics創(chuàng)立于1980年，于1997年上市，是一家專注于治療罕見病、傳染病和其他疾病的生物技術(shù)公司，也是基因療法龍頭企業(yè)。

2024年，Sarepta首度扭虧為盈，其2024年前三季度凈利潤(rùn)為7619.00萬美元，同比增長(zhǎng)113.10%。業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)主要來源于旗下重組基因療法——Elevidys，其將表達(dá)微抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，通過單次靜脈注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對(duì)攜帶任何類型DMD致病基因變異的患者生效。

Elevidys于2024年獲FDA完全批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥，將年齡至少為4歲的DMD患者納入其中，這些患者攜帶DMD基因突變。2024年，Elevidys全年凈收入達(dá)到8.208億美元；是Sarepta業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。

另外公司在售基因治療產(chǎn)品還有Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45，獲批適應(yīng)癥為DMD等疾病。

基因療法曾因“一次性治愈”的魅力深受資本青睞，后因安全性、商業(yè)化挑戰(zhàn)、復(fù)雜的監(jiān)管環(huán)境等障礙被一些入局者拋棄，但這并不能否認(rèn)基因治療的市場(chǎng)潛力。以Elevidys為例，目前估計(jì)在符合條件的潛在DMD患者群體中，其滲透率不足5%，這意味著該領(lǐng)域潛在市場(chǎng)份額將超過200億美元。那么，如何在這一前沿技術(shù)領(lǐng)域打通終極的商業(yè)化閉環(huán)，這需要政策制定者、醫(yī)療系統(tǒng)、資本、藥企等多方共同協(xié)作努力，探索新的支付模式和監(jiān)管框架。未來基因療法的商業(yè)化結(jié)局將會(huì)如何，我們持續(xù)關(guān)注。

參考來源：

1.藍(lán)鳥公告

2.https://www.biospace.com/deals/bluebird-facing-cash-crunch-to-go-private-in-deal-valued-at-30m.

3.Pfizer Voluntarily withdraws all lots of sickle cell disease treatment Oxbryta (voxelotor) from worldwide markets.

https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-reports-preliminary-fourth-quarter-and-0.

4.Sarepta Therapeutics Announces Expanded US FDA Approval of ELEVIDYS to Duchenne Muscular Dystrophy Patients Ages 4 and Above. Retrieved June 20, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240620640445/en.