一、黎明前的退場

　　2月5日，Turnstone Biologics宣布終止最后一款臨床階段候選管線TIDAL-01研發(fā)，并進(jìn)行大裁員，僅保留對支持價(jià)值實(shí)現(xiàn)具有重要工作的員工。

　　這家曾以溶瘤病毒技術(shù)聞名的biotech，在轉(zhuǎn)型TIL賽道三年后，因現(xiàn)金流見底，而倒在了TIL療法爆發(fā)的前夜。

　　Turnstone的發(fā)展歷程充滿戲劇性。

　　公司成立于2015年，最初以溶瘤病毒療法為核心，與艾伯維、武田達(dá)成超10億美元合作。然而，隨著這幾年溶瘤病毒的進(jìn)展不順，艾伯維、武田先后終止合作，這也使得Turnstone將重心轉(zhuǎn)移至另一個(gè)風(fēng)口上。

　　2021年，其斥資收購Myst Therapeutics，轉(zhuǎn)向TIL療法，后者的核心技術(shù)Selected TIL旨在通過識別、選擇和擴(kuò)增最有效的TIL亞組，來提高和擴(kuò)展TIL的臨床效果。

　　彼時(shí)，TIL因療效持久、副作用低被視為下一個(gè)CAR-T，吸引多家藥企布局。數(shù)據(jù)顯示，自2020年以來，TIL療法在腫瘤治療領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)數(shù)量激增，僅兩年時(shí)間，從寥寥數(shù)項(xiàng)到2022年已占據(jù)實(shí)體瘤細(xì)胞免疫治療臨床試驗(yàn)的近17.1%。

　　Turnstone也憑借TIL成功融到8000萬美元的資金，并于2023年完成IPO，再次融資8000萬美元。當(dāng)時(shí)，其認(rèn)為資金足以支撐公司運(yùn)營到2025年第三季度。

　　但事實(shí)上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

　　去年三季報(bào)顯示，公司賬上總現(xiàn)金僅4528萬美元，2023年同期這一數(shù)字為1.09億美元。也就是說，剩下的錢不足以支撐公司一年的運(yùn)營。并且，核心管線TIDAL-01尚處于I期臨床，若繼續(xù)推進(jìn)至后期，無疑需要更多的資金。

　　而8月，TIDAL-01治療結(jié)直腸癌的I期數(shù)據(jù)公布：4例可評估患者中，總緩解率（ORR）為25%，疾病控制率（DCR）為50%，其中一位患者表現(xiàn)出持久的完全緩解（CR）。50%的患者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床獲益，CR患者的無進(jìn)展生存期超過一年。

　　這種情況下，Turnstone決定再賭一次。10月11日，其宣布裁員60%、砍掉所有早期管線，集中力量推進(jìn)TIDAL-01，通過戰(zhàn)略重組使資金跑道延長至2026年三季度。

　　然而，Turnstone的算盤再次落空。

　　盡管TIDAL-01展現(xiàn)出積極的初步數(shù)據(jù)，但Turnstone最終還是決定停止TIDAL-01的臨床研究。這背后，是TIL高昂的制造成本與資本市場興趣乏乏、Turnstone資金捉襟見肘間，無法跨越的坎兒。

　　Turnstone首席執(zhí)行官Sammy Farah表示：Selected TIL的生產(chǎn)需要對工藝改進(jìn)進(jìn)行持續(xù)投資。由于這些資本密集型需求，在仔細(xì)審查了未來的資金需求和當(dāng)前的金融市場后，公司決定停止TIDAL-01的開發(fā)，并結(jié)束所有評估實(shí)體腫瘤項(xiàng)目的臨床研究。

　　諷刺的是，一年前，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)全球首 款TIL療法Lifileucel上市，細(xì)胞療法正式邁入實(shí)體瘤時(shí)代，行業(yè)正值曙光初現(xiàn)。

　　二、不夠友好的環(huán)境

　　Turnstone的潰敗，再次為CGT行業(yè)增添了一股寒意，更暴露了CGT創(chuàng)業(yè)的殘酷邏輯：即便跟風(fēng)熱門賽道，若資金管理失衡，無法持續(xù)融到資金，仍可能被時(shí)代拋棄。

　　畢竟，CGT是一個(gè)極度燒錢的領(lǐng)域。

　　TIL與CAR-T療法一樣，也是一個(gè)高度個(gè)性化的生產(chǎn)過程，需要針對每個(gè)不同的患者細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。這也導(dǎo)致，TIL療法的產(chǎn)業(yè)化周期較長。正常情況下，需要6-8周時(shí)間。領(lǐng)頭羊Iovance對產(chǎn)業(yè)化流程進(jìn)行了改進(jìn)，但仍需要22天左右。

　　如果從2015年算起，Iovance已經(jīng)燒掉了接近17億美元的研發(fā)費(fèi)用，加上市場、管理等費(fèi)用，截至去年三季度的累計(jì)虧損額，超過22億美元。

　　而按照傳奇生物的說法，把一個(gè)CAR-T搞到一線臨床成功的研發(fā)管理費(fèi)用以及以及產(chǎn)能建設(shè)，需要高達(dá)近30億美元的投入。這是一個(gè)極高的資金門檻，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一家小企業(yè)所能承受的。

　　這意味著，一家CGT賽道的biotech，更多是要寄希望于跑出早期數(shù)據(jù)后，授權(quán)給大藥企，否則很難熬到臨床成功的那天。然而，在經(jīng)歷CAR-T軍備競賽后，大藥企對于CGT也愈發(fā)謹(jǐn)慎。

　　畢竟，2017年進(jìn)入商業(yè)化的CAR-T行業(yè)，至今起碼投入了幾百億美元的資金，但仍未有真正開始盈利的產(chǎn)品。在可見的幾年內(nèi)，能夠盈利的大概率只有CARVYKTI和吉利的的快速放量，傳奇生物正在接近盈虧平衡點(diǎn)。

　　從經(jīng)營角度來說，當(dāng)下的資本環(huán)境，對于剛剛迎來曙光的TIL療法玩家，的確不夠友好，甚至過于苛刻。

　　高開低走的iPSC領(lǐng)域，如超級明星公司FATE的墜落，資金斷裂只是困境的表象，更深層次的原因還在于技術(shù)本身未被證明；而藍(lán)鳥的低價(jià)賣身，既有安全性又有天價(jià)的問題。

　　相比之下，TIL療法已經(jīng)迎來歷史突破，技術(shù)得到了證明，同時(shí)，價(jià)格也沒有貴到那么離譜。

　　TIL療法與CAR-T療法一樣，也是一個(gè)高度個(gè)性化的生產(chǎn)過程，需要針對每個(gè)患者細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。這注定了成本不會(huì)太低，定價(jià)也較高。Lifileucel的定價(jià)為51.5萬美元，加上治療中所需的IL-2費(fèi)用，大約是52萬美元。

　　這基本與CAR-T療法的定價(jià)（不包括住院及治療副作用的費(fèi)用）相當(dāng)，如CARVYKTI定價(jià)54.97萬美元、Aucatzyl定價(jià)52.5萬美元、Tecartus定價(jià)46萬美元。

　　也正因此，lifileucel剛剛獲批的時(shí)候，Iovance股價(jià)飆升，2024年2月份漲幅達(dá)106%。

　　從過去一年商業(yè)化來看，截至2024年三季度末，已有146名患者接受了lifileucel治療。Iovance預(yù)計(jì)，2024財(cái)年總收入將達(dá)1.6億至1.65億美元，同時(shí)預(yù)計(jì)2025財(cái)年總收入將進(jìn)一步增長至4.5億至4.75億美元。

　　成功突破實(shí)體瘤，且按照Iovance說法，產(chǎn)品需求“巨大”，然而，資本依舊興趣乏乏。Iovance的股價(jià)，相比去年2月份高點(diǎn)，已經(jīng)跌去了70%。

　　面對盈利仍遙遙無期的現(xiàn)實(shí)，資本市場的信心與耐心正在耗竭。

　　三、大浪淘沙時(shí)刻

　　TIL賽道的出清可能剛剛開始，爆發(fā)更早的CAR-T療法已經(jīng)經(jīng)歷了這樣的起伏。

　　2017年，CAR-T療法進(jìn)入商業(yè)化元年，全球范圍內(nèi)，大批初創(chuàng)公司帶著夢想與資金入局。遺憾的是，產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化以及技術(shù)瓶頸的存在，讓很多企業(yè)滿懷信心而來卻帶著遺憾離開。如Turnstone般陷入資金困境的不在少數(shù)，甚至還有很多破產(chǎn)清算的biotech。

　　這也凸顯了投資人態(tài)度的變化，隨著經(jīng)濟(jì)的持續(xù)萎靡，投資者變得越來越務(wù)實(shí)，更關(guān)注真正創(chuàng)造價(jià)值的東西，而不僅僅是看起來創(chuàng)新的東西。

　　任何時(shí)候投資者的態(tài)度都不是一成不變的，而是受到宏觀環(huán)境的影響，但對于極度依賴資金發(fā)展的biotech，卻沒有那么多調(diào)整的機(jī)會(huì)。

　　這也意味著，這場變局，誰都無法置身事外。

　　事實(shí)上，過去幾年，CGT賽道一直都在上演冰與火之歌。少數(shù)公司商業(yè)化高歌猛進(jìn)，絕大多數(shù)公司卻在經(jīng)歷最糟糕的時(shí)刻。

　　2025年的CGT賽道，壞消息更是遠(yuǎn)多于捷報(bào)。

　　2月21日，資不抵債的基因療法先驅(qū)藍(lán)鳥決定低價(jià)賣身；同一天，輝瑞也決定“退出”，停止B型血友病基因療法Beqvez的研發(fā)和商業(yè)化。當(dāng)初看好CGT在治療罕見病領(lǐng)域的潛力，輝瑞經(jīng)過10年投入，終于將Beqvez推上市。

　　然而，輝瑞也遭遇了藍(lán)鳥一樣的商業(yè)化困境，350萬美元的天價(jià)療法根本無人問津。在此之前，輝瑞已經(jīng)將其臨床前基因療法項(xiàng)目及相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給Alexion，并放棄了杜氏肌營養(yǎng)不良癥基因療法、血友病A基因療法，基本清空了基因療法管線。

　　下游企業(yè)商業(yè)化面臨巨大挑戰(zhàn)，自然也波及到上游。

　　今年以來，多家CXO企業(yè)宣布了CGT相關(guān)的精簡措施。比如Charles River對其美國田納西州的CGT基地進(jìn)行裁員，該基地兩年前剛剛進(jìn)行擴(kuò)建；賽默飛也宣布對其位于美國馬薩諸塞州的兩家病毒載體制造工廠進(jìn)行調(diào)整，裁掉300名員工。

　　無論是市值一度千億的藍(lán)鳥CGT先驅(qū)，還是營收超千億的MNC、CXO，都扛不住現(xiàn)實(shí)的暴擊。

　　當(dāng)然，行業(yè)并非沒有光明。

　　小核酸玩家Sarepta在成立44年后，首度扭虧為盈，2024年三季度財(cái)報(bào)顯示，凈利潤7619萬美元。下一個(gè)上岸的或許是傳奇生物，隨著Carvykti快速放量，其已經(jīng)逐漸接近盈虧平衡點(diǎn)，而關(guān)于Carvykti的銷售峰值，強(qiáng)生已經(jīng)看到了50億美元。

　　無論TIL療法還是首 款TCR-T細(xì)胞療法，在實(shí)體瘤賽道的商業(yè)化表現(xiàn)也超出市場預(yù)期。

　　還有很多國內(nèi)外CGT玩家，正在努力，想要靠技術(shù)創(chuàng)新、產(chǎn)業(yè)破局博一個(gè)未來。隨著對CGT研究的持續(xù)深入，痛點(diǎn)會(huì)被不斷攻克，市場的情緒也會(huì)被繼續(xù)點(diǎn)燃。當(dāng)然，其間難度不可同往日而語。

　　所有人既要為技術(shù)信仰充值，又要足夠前瞻，均衡創(chuàng)新和創(chuàng)造價(jià)值，在這一充滿挑戰(zhàn)的時(shí)代走得更遠(yuǎn)。

　　總結(jié)

　　CGT的故事從未如此分裂：一邊是技術(shù)狂飆的黃金時(shí)代，一邊是企業(yè)搖擺的至暗時(shí)刻。當(dāng)泡沫散去，行業(yè)終將回歸本質(zhì)，真正的贏家將是那些把創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為臨床價(jià)值的企業(yè)，而非盲目追逐熱點(diǎn)的跟風(fēng)者。

　　淘汰與崛起并存，價(jià)值與泡沫分野。大浪淘沙，方見真金。