一、AD藥物長效革命
因為患者規(guī)模龐大、需要長期用藥等諸多因素導致，特應性皮炎成為藥企必爭之地。據(jù)market us一份報告預測，到2032年，全球特應性皮炎治療市場預計將達到245億美元。
就目前來看，在這一市場上，度普利尤單抗無疑是最成功的探索者。
自問世以來，兼顧療效與安全性的度普利尤當看，已經(jīng)極大改善了特應性皮炎的治療格局。然而，全球患者仍在渴望新的藥物問世，以獲得更持久反應的治療，減少給藥頻率，甚至理想情況下，能夠允許在清除后停止治療且無復發(fā)。
這也是當前，各類自免藥物迭代的大趨勢。過去幾年，全球大小藥企掀起了特應性皮炎藥物研發(fā)競賽，試圖“圍剿”度普利尤單抗。
而在這場AD長效革命中，OX40抑制劑被寄予厚望。因為研究證實，OX40和OX40L信號通路在特應性皮炎的病理生理學中扮演著關鍵角色。
OX40機制的不同之處在于，它并未直接掐斷炎癥效應分子和效應細胞的作用，而是通過調(diào)節(jié)異?；罨牟±硇訲細胞的增殖、活化、記憶形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多種T細胞介導炎癥應答的起始和放大。
而且，OX40和OX40L參與了AD的各個發(fā)病階段，在局部和全身炎癥中都發(fā)揮了關鍵作用。靶向這條信號通路能夠更上游地阻斷AD發(fā)病，并減少記憶T細胞的產(chǎn)生。所以，市場預期，這種新療法可能比現(xiàn)有的治療手段更持久，也有機會在維持療效的前提下減少給藥的頻率，從而減輕AD患者的治療負擔。
在早期臨床中，無論是安進的OX40單抗Rocatinlimab、還是賽諾菲的OX40L單抗Amlitelimab，作為該靶點領跑者，均顯示出不錯的潛力，大多數(shù)AD患者在停藥4個月至半年后仍能維持較好的治療效果。
這也使得市場對于OX40抑制劑的預期，不斷升溫。然而，從目前不斷出爐的III期臨床數(shù)據(jù)來看，顛覆沒有那么容易。
二、“不及預期”的FIC
OX40終于要登場了。這一早在1987年就被發(fā)現(xiàn)的靶點，在經(jīng)歷腫瘤敗局之后，終于在自免領域?qū)崿F(xiàn)了三期臨床勝利。
安進的Rocatinlimab在兩項三期臨床試驗中再次取得勝利，這驗證了OX40的機制。不出意外，其將成為全球首個上市的OX40單抗。
然而，Rocatinlimab的表現(xiàn)，似乎不能滿足市場對于“革命”的預期。
作為一款OX40單抗，Rocatinlimab通過選擇性消耗OX40+活化的T細胞并抑制克隆T細胞，控制免疫因子驅(qū)動。最新的臨床數(shù)據(jù)來自Ignite和Shuttle試驗。
其中，Ignite試驗招募了769名中度至重度濕疹患者，其中包括一定數(shù)量之前接受過生物制劑或JAK抑制劑治療的患者。結果顯示，治療第24周（每4周一次），低劑量組和高劑量組分別有36.3%和42.3%的患者達到EASI 75（濕疹面積和嚴重程度改善指數(shù)），與安慰劑組之間的差異分別為23.4%（p<0.001）和29.5%（p<0.001）。
安全性方面，Rocatinlimab組最常見的不良事件（發(fā)生率≥5%）包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛。
Shuttle試驗則招募了746名患者，評估Rocatinlimab與局部皮質(zhì)類固醇藥物或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用治療中重度特應性皮炎患者的有效性、安全性和耐受性。治療第24周，低劑量組和高劑量組分別有54.1%和52.3%的患者達到EASI 75，與安慰劑組之間的差異分別為30.4%（p<0.001）和28.7%（p<0.001）。
而早在去年9月，安進分享了Rocatinlimab三期臨床的首批數(shù)據(jù)。該研究達到了主要終點，但分析師認為數(shù)據(jù)不及度普利尤單抗：接受Rocatinlimab治療的患者中，有19.1%的患者在24周治療后濕疹面積和嚴重程度改善了75%；而度普利尤單抗試驗中，在16周后緩解的患者比例達36%。
非頭對頭數(shù)據(jù)來看，Rocatinlimab療效上打不過度普利尤單抗，現(xiàn)有的優(yōu)勢是每四周一次的給藥周期。這種情況下，Rocatinlimab如何與度普利尤單抗競爭？
這方面，安進全球商業(yè)運營執(zhí)行副總裁Murdo Gordon認為特應性皮炎市場存在未滿足的需求，而具有不同作用機制的分子Rocatinlimab能夠滿足，當時安進相關負責人還引用了患者停止或更換治療的頻率作為證據(jù)。
“我們看到醫(yī)生早在患者接受治療后三個月就做出了相當多的轉(zhuǎn)換決定，”Murdo Gordon表示，“即使醫(yī)生沒有做出換藥決定，我們也經(jīng)?？吹交颊咴?2個月內(nèi)停止治療。”
從目前最新的臨床數(shù)據(jù)看，低劑量組的效果較差，但結果仍比之前的三期試驗數(shù)值要高。在海外分析師看來，這些結果“從視覺上看比之前的數(shù)據(jù)更具說服力”，可能支持Rocatinlimab成為度普利尤單抗之后的二線治療藥物。
言下之意，對于度普利尤單抗來說，這場由OX40領銜的AD革命，更多是虛驚一場。
三、未完的競賽
當然，Rocatinlimab為未來針對OX40/OX40L的療法留下了潛在的改進空間。所謂改進空間，主要包含三方面。
首先便是安全性。
作為TNFR超家族成員，OX40靶點抗體天然自帶風險，這類抗體如果引起靶點交聯(lián)，會短時內(nèi)極大的激活T細胞，引起細胞因子釋放綜合征，嚴重時危及生命。
也正因此，Rocatinlimab采用選擇性的T細胞耗竭策略，被OX40后來者視為一個安全性的潛在風險點。
從Rocatinlimab臨床看，部分患者發(fā)生了發(fā)熱等副作用。一定程度上說明，OX40抗體還是有一定系統(tǒng)性激活作用。因為其作用機制中存在這樣的隱患，雖然分子的ADCC功能增強，來消耗T細胞，但也同樣給OX40提供了一定交聯(lián)信號，使得T細胞在一定程度上得到激活，從而引發(fā)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、炎癥等副作用。
相比之下，賽諾菲的Amlitelimab披露的臨床數(shù)據(jù)中，未觀察到不良事件如發(fā)燒或發(fā)冷、口腔潰瘍或結膜炎等。因為OX40L抗體結合OX40L阻斷OX40通路，并不殺傷病人的活化T細胞，不會出現(xiàn)系統(tǒng)性激活T細胞的副作用。
后來者中，如創(chuàng)響生物通過抗體工程技術降低了IMG-007的Fcγ受體的結合能力，這不僅可以減少體內(nèi)交聯(lián)風險，減少效應細胞的活化和細胞因子分泌，同時去除包括ADCC在內(nèi)的Fc效應功能，避免長期清除OX40表達的靶細胞，從而提升安全性。
其次是給藥周期。
盡管Rocatinlimab相比度普利尤單抗，將給藥周期從兩周一次提升為四周一次，但這并不是終點。
目前來看，創(chuàng)響生物IMG-007的Fc區(qū)經(jīng)過生物工程改造，延長半衰期，其在AD患者中的2a期試驗，顯示出平均34.7天的半衰期，這使得其有可能每12周或更低的頻率給藥一次。
Astria的臨床前OX40單抗，則期望使用半衰期延長技術，將STAR-0310給藥時間延長至2-3月一次。
可以說，后來者們正在將長效進行到底。
除了提高依從性，療效提高也至關重要，特別是在目前OX40等熱門靶點的療效并沒有顯著提升的背景下。
非頭對頭試驗中，Amlitelimab的臨床療效也不及度普利尤單抗，優(yōu)點在于給藥周期延長。在去年披露的STREAM-AD的第2階段研究中，第2部分研究結果顯示Amlitelimab具有長期停藥后仍長期保持療效的潛力，支持更低頻率即每12周一次的給藥方案。這可能為AD患者治療帶來重要的獲益。
對于手握度普利尤單抗的賽諾菲來說，下場開發(fā)OX40L單抗，一定不是為了左右手互搏。除了直面同類競品，努力做出差異化區(qū)分想必才是核心策略。
狙擊與被狙擊，競爭與追趕，這注定是特應性皮炎市場的常態(tài)。
不僅是OX40/OX40L單抗，這場狙擊度普利尤單抗的競賽，還包括JAK抑制劑、IL-13抑制劑等等，它們也正在圍繞上述三方面，大做文章。
面對百億美元市場的誘惑，后來者們正在用盡渾身解數(shù)。即使不能顛覆度普利尤單抗，也要打造屬于自己的優(yōu)勢，分得一杯羹。
那么，未來誰能將特應性皮炎治療帶入一個新紀元？
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