未滿足臨床需求遍地黃金。正如胃癌治療，近年來作為常見的惡性腫瘤之一，其傳統(tǒng)靶向藥物存在獲益人群有限，易產(chǎn)生耐藥性等瓶頸，為了提高治療效果，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）應(yīng)運而生，為晚期胃癌靶向治療提供新途徑。
2020年，由第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的重磅ADC產(chǎn)品Enhertu（德曲妥珠單抗，trastuzumab deruxtecan），在日本正式獲批用于治療HER2陽性不可切除性晚期或復發(fā)性胃癌患者。并于2021年1月和7月分別獲FDA和EMA批準該適應(yīng)癥。
近日，德曲妥珠單抗又傳來好消息，在針對胃癌適應(yīng)癥的III期臨床中再次驚艷亮相。
該全球性III期臨床試驗DESTINY-Gastric04，旨在評估在接受含德曲妥珠單抗治療方案后疾病進展的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌患者中，德曲妥珠單抗與抗VEGFR-2抗體ramucirumab及紫杉醇的療效和安全性。
結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗在二線治療中，與活性對照相比，在總生存期（OS）這一主要終點達到了統(tǒng)計學顯著和具有臨床意義的改善。在預(yù)定的中期分析時，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會基于德曲妥珠單抗的積極療效，建議提前揭盲該試驗。
德曲妥珠單抗是首個在隨機III期臨床試驗中，作為二線療法顯著改善HER2陽性胃癌患者總生存期的HER2靶向療法。
隨著對胃癌發(fā)病機理及相關(guān)靶點研究的深入，ADC正在該領(lǐng)域做進一步探索。目前，相應(yīng)靶點主要聚焦在HER2、Claudin18.2、TROP2等，國內(nèi)藥企均有布局。
HER2
HER2是胃癌領(lǐng)域研究較為成熟的靶點。除德曲妥珠單抗外，國內(nèi)榮昌生物的維迪西妥單抗是首個獲批的國產(chǎn)HER2 ADC，第一個獲批的適應(yīng)癥就是胃癌。
維迪西妥單抗在三線治療HER2陽性胃癌患者的中位OS達到7.9個月、中位無進展生存（PFS）為 4.1個月、客觀緩解率（ORR）為24.8%，其結(jié)果在三線治療方案中較為出色。2022年，該藥正式納入《CSCO胃癌診療指南》，推薦用于HER2 陽性（IHC 2+/3+）晚期胃癌三線治療。維迪西妥單抗重新定義了胃癌HER2陽性：由以往的IHC3+或FISH陽性拓展到IHC 2+/3+。
在研產(chǎn)品方面，國內(nèi)啟德醫(yī)藥的 GQ1005、信達生物的IBI354、復星醫(yī)藥的FS-1502等也在HER2陽性晚期胃癌經(jīng)治患者中展現(xiàn)了令人期待的抗腫瘤療效。
啟德醫(yī)藥的GQ1005基于公司獨創(chuàng)的酶促定點偶聯(lián)技術(shù)（iLDC）開發(fā)而來，其有效載荷采用了啟德醫(yī)藥自主開發(fā)的新型拓撲異構(gòu)酶抑制劑，旁觀者殺傷作用更為強大，同時結(jié)合獨特的連接子設(shè)計，穩(wěn)定性更好，實現(xiàn)了療效和安全性的全面平衡。
信達生物的IBI354基于公司特有的ADC linker-payload NT3技術(shù)平臺開發(fā)而來。IBI354藥物抗體比（DAR）值為8，能夠攜帶更多的毒素載荷到達腫瘤細胞；其毒素小分子有很強的細胞膜滲透能力，展現(xiàn)出更好的旁觀者效應(yīng)；血漿中游離毒素小分子濃度極低，帶來更低的脫靶毒性和更好的安全性。
復星醫(yī)藥的FS-1502是公司自主研發(fā)的創(chuàng)新型ADC，在單抗輕鏈末端定點偶聯(lián)連接子和細胞毒素MMAF，連接子的穩(wěn)定性更高，能特異性的在HER2陽性腫瘤組織中釋放毒素MMAF，特異性殺傷腫瘤細胞，減少了對正常組織的毒性。
Claudin18.2
Claudin18.2是胃癌領(lǐng)域繼HER2之后又一明星靶點。正常情況下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，表達水平有限。但在惡性腫瘤發(fā)生后，腫瘤細胞表面的CLDN18.2表位暴露出來，成為特定治療靶點。
國內(nèi)樂普生物/康諾亞共同開發(fā)的CMG901 是一款靶向Claudin18.2
的 ADC，也是全球范圍內(nèi)第一款進入臨床階段的Claudin18.2 ADC。在康諾亞公布的針對晚期胃癌患者的Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在 89 例可評估的Claudin18.2陽性胃癌患者中，客觀緩解率（ORR）為 33%，疾病控制率（DCR）為70% 。
信達生物的Claudin18.2 ADC產(chǎn)品 IBI343在針對胃癌患者的I期臨床研究中，結(jié)果顯示，在Claudin18.2高表達的（≥75%腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度≥2+）的受試者中，6mg/kg劑量組的ORR為36.7%，DCR為93.3%。在8mg/kg 劑量組，ORR達47.1%，DCR為88.2%。
IBI343已于2024年5月被NMPA納入突破性治療品種，用于至少接受過二種系統(tǒng)性治療的Claudin18.2表達陽性的晚期胃/胃食管交界處腺癌（GEJ）。
石藥集團的靶向Claudin18.2的ADC SYSA1801在針對晚期胃癌的I期臨床研究中，17例可評估療效的胃癌患者中，ORR為47.1%，DCR達到64.7%。
Trop-2
Trop-2 是一種 I 型跨膜糖蛋白，參與腫瘤細胞中的 Ca2+ 信號傳導。與正常組織相比，它在各種腫瘤組織中的表達量都很高，從而被認為是癌癥靶向治療的一個有前途的分子靶點。
科倫博泰研發(fā)的蘆康沙妥珠單抗是一款靶向TROP2的ADC 藥物，由人源化單克隆抗體 Sacituzumab和新型拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑 T030 偶聯(lián)而成，DAR為7.4。在既往接受過治療的不可手術(shù)切除的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者的II期臨床研究中，在48例可評估患者中，ORR為22.0%，DCR為80.5%。
2022年5月，科倫博泰已與默沙東簽署合作協(xié)議，授予后者在大中華區(qū)以外的所有地區(qū)開發(fā)、使用、制造及商業(yè)化蘆康沙妥珠單抗的獨家權(quán)利，交易總金額近 14 億美元。
近兩年來，已有多種國產(chǎn)ADC藥物在晚期胃癌經(jīng)治患者中展現(xiàn)了令人期待的抗腫瘤療效，鑒于ADC單藥在胃癌二線、三線治療中展現(xiàn)出良好的有效率，研究者們已不滿足于現(xiàn)狀，開始積極探索其耐藥后的研究方向，如ADC聯(lián)合免疫治療等已成為下一步探索的方向。
參考來源：
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