近日，Sarepta Therapeutics 宣布，其治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的基因療法Elevidys出現(xiàn)首例治療相關(guān)死亡病例，該患者在接受Elevidys治療后因急性肝衰竭（ALF）死亡。受此消息影響，公司當(dāng)日股價(jià)暴跌27%，目前總市值約71億美元。
Elevidys是一款基于腺相關(guān)病毒載體（AAV rh74）的重組基因療法。此次患者死亡事件，使基因療法的安全性再次被推上風(fēng)口浪尖，尤其是AAV載體，還是基因療法的理想載體嗎?
關(guān)于DMD首 款基因療法
DMD是一種致命的罕見X連鎖退行性神經(jīng)肌肉疾病，全世界大約每3500-5000名男性新生兒中就有1名DMD患兒。DMD主要是由體內(nèi)編碼抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的基因發(fā)生突變引起，這種致病性變異會(huì)導(dǎo)致肌纖維的完整性遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉纖維化以及肌肉的萎縮與退化。由此常引發(fā)呼吸和/或心臟衰竭，使得患者的預(yù)期壽命很少超過40歲。
很長時(shí)間以來，DMD治療策略主要以緩解癥狀和改善生活質(zhì)量為主，沒有治愈的方法。隨著基因療法的進(jìn)展，旨在恢復(fù)抗肌萎縮蛋白正常表達(dá)的基因治療手段為DMD患者帶來了治愈希望。
Elevidys由Sarepta和羅氏聯(lián)合開發(fā)，是一種基于腺病毒（AAV rh74）的重組基因療法，于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首 款針對(duì)DMD的基因療法，價(jià)格設(shè)定為每劑310萬美元。
雖然價(jià)格高昂，但Elevidys的業(yè)績依然亮眼。2024年第四季度，Elevidys總營收達(dá)3.842億美元，環(huán)比增長112%。結(jié)合其2024年前三個(gè)季度的業(yè)績，Elevidys在2024年全年總營收為8.21億美元，遠(yuǎn)超公司預(yù)期。Sarepta預(yù)計(jì)，2025年Elevidys產(chǎn)品收入將在29億至31億美元之間。
雖然業(yè)績可觀，但安全性問題猶如懸頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。從作用機(jī)制上來說，Elevidys是將表達(dá)微抗肌萎縮蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在AAV病毒載體中，而AAV載體在體內(nèi)自然分布傾向于肝臟，即便Elevidys為了降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露風(fēng)險(xiǎn)，采用了從非人靈長類動(dòng)物中分離出的AAVrh74病毒載體進(jìn)行遞送，但仍然避免不了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。
作為基因療法成敗的關(guān)鍵，AAV還是理想載體嗎？
AAV是一種單鏈DNA病毒，本身無自主復(fù)制能力。一般情況下，AAV 載體基因組幾乎不整合到宿主細(xì)胞基因組中，而是以附加體的形式游離于宿主染色體之外，因此，在非分裂組織細(xì)胞中能夠長時(shí)間表達(dá)目的基因。AAV載體還具有較高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、且宿主范圍廣，可轉(zhuǎn)導(dǎo)分裂和靜止期細(xì)胞，具有特定組織和細(xì)胞的靶向性、相對(duì)較低的免疫原性等。因此，在眾多病毒載體中，AAV載體憑借著較高的安全性與轉(zhuǎn)基因效率，成為了基因治療領(lǐng)域中的一款明星載體，約90%的基因治療臨床試驗(yàn)都在使用AAV。
盡管如此，AAV還是不可避免地要面對(duì)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。早在2020年，安斯泰來旗下一款基因療法AT132，因患者發(fā)生肝功能衰竭，試驗(yàn)一度暫停。AT132是一款由AAV8載體裝載MTM1基因的功能性拷貝，用于X連鎖肌管性肌?。╔LMTM）的治療。
無獨(dú)有偶，輝瑞公司的在研DMD基因療法PF-06939926 曾在II期臨床研究中出現(xiàn)了患者死亡病例，且III期CIFFREO研究未達(dá)主要終點(diǎn)，最終被終止研發(fā)。
除了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)外，AAV載體是否致癌的猜測也存在爭議。雖然在進(jìn)入細(xì)胞之后，AAV攜帶的轉(zhuǎn)基因通常不會(huì)整合到細(xì)胞的基因組中。但是在小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，少量AAV載體的基因組會(huì)整合到宿主的DNA中，甚至是整合到包含多個(gè)調(diào)節(jié)RNA的Rian位點(diǎn)（與肝細(xì)胞癌發(fā)病相關(guān)）。在2020年，UniQure的一款針對(duì)血友病的AAV基因療法使得一名患者患上肝細(xì)胞癌（HCC），這位患者于2019年末接受了遞送IX基因的AAV5載體的注射。盡管后面證實(shí)該患者患有乙肝和丙肝病毒感染，本身是HCC的高發(fā)人群，因此發(fā)現(xiàn)的腫瘤或與AAV治療無關(guān)。但關(guān)于AAV載體致癌的爭議從未停止。
2021年，F(xiàn)DA曾就AAV基因療法的毒性風(fēng)險(xiǎn)召開了為期兩天的咨詢委員會(huì)會(huì)議，集中討論了AAV載體插入的致癌風(fēng)險(xiǎn)、臨床前研究或臨床研究中提示的肝毒性、神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)等問題。
除了安全性問題外，AAV載體也存在一些其他缺陷，比如包裝容量不高于5K，這限制了AAV 載體在不同疾病治療方面的更廣泛應(yīng)用。不少患者對(duì) AAV 有預(yù)存免疫反應(yīng)，這進(jìn)一步限制了AAV載體在患者人群中的更廣泛應(yīng)用。
不可否認(rèn)，AAV載體目前依然是基因療法應(yīng)用最廣泛的載體。Elevidys強(qiáng)勁的市場表現(xiàn)也說明了對(duì)于致死性疾病，患者群體愿意承擔(dān)可控風(fēng)險(xiǎn)以換取生存希望。但這不應(yīng)該成為基因療法安全性問題的避風(fēng)港。對(duì)新一代AAV載體的改進(jìn)，應(yīng)當(dāng)瞄準(zhǔn)提升療效，對(duì)目標(biāo)細(xì)胞和器官的生物選擇性更高這個(gè)方向。
參考來源:
1.https://www.nature.com/articles/s41392-021-00487-6
2.https://www.uniqure.com/investors-media/press-releases
3.https://whtc.com/2022/08/11/novartis-reports-zolgensma-caused-two-deaths-from-liver-failure/
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