2025年4月8日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，禮來申報的1類新藥Imlunestrant片上市申請獲得受理。Imlunestrant是一款口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），此次申報的適應(yīng)癥為既往接受內(nèi)分泌治療的雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-） 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
此前，該藥物的3期臨床研究已經(jīng)取得積極結(jié)果，顯示出良好的療效和安全性。此次在中國的上市申請獲得受理，意味著其在中國的臨床研發(fā)進程迎來了新的里程碑，有望為中國乳腺癌患者提供一種全新的治療方案。
圖1. Imlunestrant片上市申報獲受理，來源：CDE官網(wǎng)
01
關(guān)于乳腺癌與現(xiàn)有療法
乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均居高不下。全球乳腺癌患者人數(shù)龐大，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2022年全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)為230萬例，其中雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌是最常見的亞型，占所有乳腺癌患者的約70%。在中國，乳腺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，給患者及其家庭帶來了沉重的負擔(dān)。
ER+、HER2-乳腺癌的腫瘤細胞依賴雌激素受體（ER）來促進生長。傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療通過抑制雌激素的合成或阻斷ER的活性來抑制腫瘤生長，但許多患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，導(dǎo)致疾病進展。ESR1突變是乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥的主要變異形式，尤其在晚期乳腺癌患者中，其發(fā)生率高達20%~50%。因此，開發(fā)能夠有效抑制ER活性且克服耐藥問題的新藥物，一直是乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點。
目前，乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等多種方式。對于ER+、HER2-乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療是主要的治療手段之一。然而，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療藥物如芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）在長期使用過程中，往往會面臨耐藥問題，導(dǎo)致治療效果下降。ESR1突變是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的主要原因之一，尤其是在晚期乳腺癌患者中，其發(fā)生率較高。因此，開發(fā)能夠克服耐藥問題的新藥物，一直是乳腺癌治療領(lǐng)域的研究重點。
02
Imlunestrant作用機制
雌激素受體（ER）在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。ER是一種核受體，當雌激素與其結(jié)合時，ER會進入細胞核，調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進細胞增殖和生存。在ER+乳腺癌中，腫瘤細胞依賴ER的活性來維持生長。因此，抑制ER的活性是治療ER+乳腺癌的重要策略之一。
Imlunestrant是一種口服SERD，其作用機制是通過與雌激素受體（ER）結(jié)合，引發(fā)ER的結(jié)構(gòu)變化，使得細胞內(nèi)的E3泛素連接酶能夠更好地識別并標記ER，最終導(dǎo)致ER被細胞的蛋白酶體降解。與傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療藥物相比，Imlunestrant具有獨特的優(yōu)勢：
1
穿透血腦屏障
Imlunestrant能夠穿透血腦屏障，這對于預(yù)防和治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移具有重要意義。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是晚期乳腺癌患者常見的并發(fā)癥之一，傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療藥物往往難以有效穿透血腦屏障，導(dǎo)致治療效果受限。
2
持續(xù)抑制ER活性
Imlunestrant的設(shè)計目標是無論ESR1突變狀態(tài)如何，均能夠在整個給藥期間持續(xù)抑制ER靶點的活性。這使得Imlunestrant能夠有效克服ESR1突變導(dǎo)致的耐藥問題，為晚期乳腺癌患者提供更持久的治療效果。
3
低毒性
在臨床試驗中，Imlunestrant顯示出良好的耐受性，其毒性較低，患者的不良反應(yīng)較少。這使得患者能夠更好地耐受長期治療，提高治療的依從性。
03
臨床試驗數(shù)據(jù)情況
Imlunestrant的1期臨床試驗（EMBER研究）結(jié)果顯示，無論是單藥治療還是與CDK4/6抑制劑阿貝西利（abemaciclib）聯(lián)用，Imlunestrant在ER+乳腺癌患者中均顯示出低毒性、良好的藥代動力學(xué)特性和抗腫瘤活性。這為后續(xù)的臨床試驗奠定了堅實的基礎(chǔ)。
2024年12月，禮來宣布其3期臨床試驗EMBER-3取得積極結(jié)果。EMBER-3是一項隨機、開放標簽試驗，旨在評估Imlunestrant、研究者選擇的標準內(nèi)分泌治療（SOC ET）以及Imlunestrant聯(lián)合CDK4/6抑制劑阿貝西利在ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效與安全性。這些患者的疾病在使用芳香化酶抑制劑治療后（有或無CDK4/6抑制劑）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展。該試驗共入組了874名成年患者，患者被隨機分配接受Imlunestrant單藥、SOC ET（氟維司群或依西美坦）或Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利治療。
Imlunestrant對比SOC ET
在攜帶ESR1突變的患者中，Imlunestrant顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）。接受Imlunestrant治療的患者中位PFS為5.5個月，而接受SOC ET治療的患者PFS為3.8個月。Imlunestrant組患者的總緩解率（ORR）為14%，SOC ET組為8%。在所有患者中，Imlunestrant組與SOC ET組患者的中位PFS分別為5.6個月和5.5個月。
Imlunestrant與阿貝西利聯(lián)合療法對比Imlunestrant單藥
聯(lián)合療法顯著改善了所有患者的PFS。聯(lián)合療法組患者的中位PFS為9.4個月，而接受單藥治療的患者中位PFS為5.5個月。聯(lián)合療法對患者的PFS益處在所有患者亞群中表現(xiàn)一致，無論患者是否攜帶ESR1或PI3K信號途徑的突變以及之前是否曾接受CDK4/6抑制劑治療。聯(lián)合療法與單藥組患者的ORR分別為27%與12%。
這些結(jié)果表明，Imlunestrant不僅在單藥治療中表現(xiàn)出色，與阿貝西利聯(lián)合使用時，能夠進一步提高治療效果，為晚期乳腺癌患者提供了更有效的治療選擇。
04
市場前景展望
Imlunestrant作為一種新型的口服SERD，具有獨特的作用機制和顯著的臨床優(yōu)勢。其能夠穿透血腦屏障，有效抑制ER活性，并克服ESR1突變導(dǎo)致的耐藥問題。在臨床試驗中，Imlunestrant無論是單藥治療還是與阿貝西利聯(lián)合使用，均顯示出良好的療效和安全性。這些特點使得Imlunestrant在乳腺癌治療市場中具有廣闊的前景。
隨著Imlunestrant在中國的上市申請獲得受理，其有望成為中國乳腺癌治療領(lǐng)域的重要補充。憑借其創(chuàng)新的機制和顯著的療效，Imlunestrant有望在未來的乳腺癌治療市場中占據(jù)重要地位，為患者提供更有效的治療選擇。
除了在中國的上市申請，Imlunestrant在全球范圍內(nèi)的研發(fā)也在穩(wěn)步推進。目前，Imlunestrant正在進行針對早期乳腺癌患者的3期輔助治療試驗EMBER-4，預(yù)計將在全球范圍內(nèi)招募6000名患者。此外，禮來還在多個國家和地區(qū)開展了多項臨床試驗，以評估Imlunestrant在不同乳腺癌患者群體中的療效和安全性。
在中國，禮來針對Imlunestrant開展了兩項3期臨床研究，包括EMBER-3研究和EMBER-4研究。這些研究的開展，不僅為Imlunestrant在中國的上市提供了重要的數(shù)據(jù)支持，也為中國的乳腺癌患者帶來了新的希望。
Imlunestrant的上市有望改變中國乳腺癌治療的格局。其創(chuàng)新的機制和顯著的療效，使其在晚期乳腺癌治療中具有重要的臨床價值。此外，隨著Imlunestrant在早期乳腺癌治療中的研究不斷深入，其有望為乳腺癌的預(yù)防和治療提供更全面的解決方案。未來，隨著更多臨床試驗數(shù)據(jù)的公布和市場推廣的推進，Imlunestrant有望在全球乳腺癌治療領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。
結(jié) 語
禮來乳腺癌1類新藥Imlunestrant片在中國申報上市，為中國的乳腺癌患者帶來了新的希望。其創(chuàng)新的口服SERD機制、顯著的臨床療效以及良好的安全性，使其在乳腺癌治療領(lǐng)域具有獨特的優(yōu)勢。
隨著臨床試驗的不斷推進和市場認可度的提高，Imlunestrant有望在未來的乳腺癌治療市場中發(fā)揮更大的作用，為全球乳腺癌患者帶來更多的福音。
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