躲不過(guò)的內(nèi)卷，不僅出現(xiàn)在可成藥靶點(diǎn)領(lǐng)域，未成藥靶點(diǎn)也可能難逃一劫。CDH17的研發(fā)，就充分詮釋了這一點(diǎn)。

       根據(jù)OncologyPipeline的數(shù)據(jù)，目前全球已經(jīng)有31個(gè)正在開(kāi)發(fā)的CDH17分子，內(nèi)卷程度達(dá)到了新高度。不僅ADC、多抗、CAR-T悉數(shù)入局，而且后來(lái)者已經(jīng)在推陳出新，希望做一些“改善型”分子，而即便所謂的領(lǐng)先者進(jìn)度優(yōu)勢(shì)微乎其微。

       OncologyPipeline統(tǒng)計(jì)顯示，目前只有8個(gè)分子正在進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。也就是說(shuō)，大家在臨床前就已經(jīng)呈現(xiàn)出“神仙打架”的局面。確實(shí)如此，在剛剛結(jié)束的AACR大會(huì)上，亮相的近20個(gè)臨床前分子，充分體現(xiàn)了上述趨勢(shì)。

       然而，火熱的背后，卻是CDH17的種種未知：與腫瘤相關(guān)的作用機(jī)制尚未完全闡明；理想成藥靶點(diǎn)也只是建立在理論基礎(chǔ)上，尚未得到人體研究的證明。

       當(dāng)然，創(chuàng)新藥的魅力也正在于此，突破無(wú)人區(qū)，獲得高回報(bào)。在CDH17競(jìng)賽中，誰(shuí)能脫穎而出，無(wú)疑是一個(gè)值得關(guān)注的話(huà)題。

       同時(shí)，更值得關(guān)注的是，類(lèi)似于“CDH17”這樣的競(jìng)賽會(huì)不會(huì)成為常態(tài)？

       理想成藥靶點(diǎn)？

       CDH17的走紅，或許讓人感到意外。

       CDH17是鈣依賴(lài)性蛋白質(zhì)CDH超家族的非經(jīng)典成員。目前研究發(fā)現(xiàn)，其在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌和膽管癌等多種腫瘤組織中均有不同程度的表達(dá)。

       雖然一些研究表明，CDH17的高水平表達(dá)與患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估密切相關(guān)，但一個(gè)尷尬的現(xiàn)實(shí)是：CDH17與腫瘤相關(guān)作用機(jī)制，目前尚未完全闡明。

       這也導(dǎo)致，過(guò)去醫(yī)學(xué)界對(duì)CDH17靶點(diǎn)的研發(fā)，一直是不溫不火。至少在2022年之前，它仍屬于極為冷門(mén)的靶點(diǎn)。直到這幾年，CDH17才意外走紅。

       至于近年來(lái)CDH17流行的原因，看起來(lái)與明星靶點(diǎn)Claudin18.2類(lèi)似，外界將其視為一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。

       幾乎所有藥企在研發(fā)CDH17相關(guān)分子時(shí)都提到了同一個(gè)觀點(diǎn)：

       在正常組織中，CDH17高度局限于側(cè)膜，隱藏在難以接近的腸道緊密連接處。相比之下，在50%-90%的胃腸道癌癥中，CDH17過(guò)表達(dá)且重新分布，導(dǎo)致其暴露于癌細(xì)胞表面，因此變得更容易被抗體藥物靶向。

       上述差異，使得CDH17成為基于抗體治療的有前途的靶點(diǎn)。例如，ADC藥物可以憑借“精準(zhǔn)導(dǎo) 彈”的優(yōu)勢(shì)，對(duì)腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊。

       然而，目前還沒(méi)有人類(lèi)數(shù)據(jù)可以在臨床上支持這種說(shuō)法。31個(gè)正在開(kāi)發(fā)的CDH17項(xiàng)目中，只有8個(gè)進(jìn)入人體臨床。即便是進(jìn)度最為領(lǐng)先的TRAILR2/CDH17雙抗BI-905711，也僅公布了1a期臨床數(shù)據(jù)，安全性相對(duì)良好，但活性數(shù)據(jù)并不亮眼。

       在這種情況下，CDH17依然吸引了諸多企業(yè)入局，并且還卷出了新高度。

       卷出了新高度

       CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的卷，不僅在于研發(fā)分子的數(shù)量多，更在于多個(gè)維度。

       最直接的感受是，藥企的想法極為多樣，從ADC到雙抗再到CAR-T，呈現(xiàn)出飽和式研發(fā)狀態(tài)。在最近的AACR大會(huì)上公布的近20個(gè)分子中，最熱門(mén)的是ADC路線(xiàn)，緊隨其后的是雙抗和CAR-T。

       同一家企業(yè)可能帶來(lái)不止一個(gè)研發(fā)方向。例如，在今年的AACR大會(huì)上，維立志博和拓創(chuàng)生物分別提出了兩種針對(duì)CDH17的不同模式。

       維立志博帶來(lái)了ADC藥物L(fēng)BL-054和TCE分子LBL-054-CD3。

       拓創(chuàng)生物則帶來(lái)了ADC藥物TAVO307A和γ-δ T細(xì)胞接合器TAVO307B。

       當(dāng)然，不同企業(yè)之間的研發(fā)思路也各不相同。例如，LBL-054和TAVO307A雖然都是ADC藥物，但搭載的毒素不同；TAVO307B則使用pan-γδTCR，據(jù)稱(chēng)比主流的基于CD3的T細(xì)胞接合器更不容易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

       這也體現(xiàn)了一點(diǎn)：雖然大家都在同一起跑線(xiàn)上，但競(jìng)爭(zhēng)早已開(kāi)始。這種競(jìng)爭(zhēng)不僅局限于CDH17靶點(diǎn)，還可能包括與其他藥物的對(duì)壘。

       信達(dá)生物則瞄準(zhǔn)了三抗，其在AACR大會(huì)上亮相的IBI3019是一款靶向EGFR、CDH17和CD16A的新型三特異性抗體，用于結(jié)直腸癌治療。

       該分子的核心思路是通過(guò)靶向腫瘤高表達(dá)的CDH17來(lái)增強(qiáng)腫瘤特異性EGFR抑制作用，同時(shí)減少在EGFR療法中常見(jiàn)的皮膚毒性。

       并且，IBI3019已經(jīng)開(kāi)始對(duì)標(biāo)目前主流的EGFR抗體藥物。根據(jù)公司描述，IBI3019在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中都顯示出比Cetuximab（EGFR單抗）和Amivantamab（EGFR/c-Met雙抗）更強(qiáng)的抗腫瘤效果。這或許也是充分考慮了未來(lái)如果IBI3019能夠成藥，將與EGFR抗體藥物的正面交鋒。

       顯然，隨著低垂的創(chuàng)新果實(shí)被采摘殆盡，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，創(chuàng)新藥企之間的較量也愈發(fā)前置。這也使得，如CDH17般仍處于極早期的靶點(diǎn)，藥企也不得不花費(fèi)更多心思，讓整個(gè)市場(chǎng)變得更卷、更熱鬧。

       會(huì)成為常態(tài)嗎？

       雖然是否能夠成藥還有待驗(yàn)證，但CDH17靶點(diǎn)的內(nèi)卷充分說(shuō)明了一點(diǎn)：在中國(guó)藥企的攪局下，創(chuàng)新藥的研發(fā)秩序正在被重新改寫(xiě)。

       目前，入局CDH17靶點(diǎn)研發(fā)的，主要是中國(guó)藥企。在今年的AACR大會(huì)上，亮相的除了上文提到的拓創(chuàng)生物、維立志博、信達(dá)生物，還包括華東醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等藥企，占比超過(guò)80%。

       這得益于工程師紅利，但同時(shí)，也因?yàn)橹袊?guó)藥企的腦洞越來(lái)越大。很顯然，中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)跳出“做題家”的范疇，成為全球創(chuàng)新藥的攪局者。

       不只是在CDH17靶點(diǎn)，其他領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)也是如此。

       美國(guó)biotech創(chuàng)始人David Li曾表示，公司管線(xiàn)中的每一款藥物，都有好幾個(gè)來(lái)自中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；加拿大投資公司Canaan的普通合伙人Nina Kjellson認(rèn)為，幾乎所有的抗體在中國(guó)都有至少5個(gè)以上的在研項(xiàng)目。

       生物技術(shù)風(fēng)投公司Curie.Bio的創(chuàng)始人Alexis Borisy則表示，在生物技術(shù)和制藥行業(yè)所做的任何事情，在中國(guó)生態(tài)系統(tǒng)中都能找到10到50個(gè)版本。

       他們甚至發(fā)現(xiàn)，這些來(lái)自中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)者們，臨床進(jìn)度并不比北美市場(chǎng)慢，“如果按美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)尺度，很多甚至領(lǐng)先一年半到兩年時(shí)間。”

       日前，F(xiàn)DA前局長(zhǎng)Scott Gottlieb還發(fā)文，討論了新藥研發(fā)工作正從美國(guó)流出，尤其是轉(zhuǎn)到中國(guó)的趨勢(shì)。他認(rèn)為，如果美國(guó)不做出改變，其生物制藥創(chuàng)新高地的地位將不保。

       這也意味著，在中國(guó)藥企的努力之下，創(chuàng)新藥的研發(fā)強(qiáng)度正在走向新高度。那么，你做好應(yīng)對(duì)新局勢(shì)的準(zhǔn)備了嗎？