環(huán)肽是在蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸之間以環(huán)狀序列通過酰胺鍵形成的多肽鏈，多來源于自然狀態(tài)，是克服肽類缺點的有效途徑之一。與傳統(tǒng)的直線肽相比具有更高的細(xì)胞滲透性和更好的生物學(xué)活性，其具有的有限構(gòu)象柔韌性極大地增加了它們的代謝穩(wěn)定性，并提高了它們對靶標(biāo)的結(jié)合親和力和特異性。另外，環(huán)肽的表面積較大，在降低吉布斯自由能的熵項中起著重要作用，使這些分子以非常高的親和力與多種不相關(guān)的受體結(jié)合，并且環(huán)肽比直線肽缺少了氨基和羧基末端官能團(tuán)，使整體結(jié)構(gòu)更耐降解，延長作用時間，這些特點使其在藥學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。

       1、抗癌環(huán)肽

       環(huán)肽的獨特構(gòu)象約束提供了更大的表面積來同時與靶點相互作用，與線性肽相比，提高了膜的通透性和體內(nèi)的穩(wěn)定性。從機制上講，環(huán)肽可以通過多種機制發(fā)揮抗癌活性，包括膜破壞和隨后的壞死、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管生成抑制、免疫調(diào)節(jié)、破壞細(xì)胞信號通路、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA 修復(fù)通路和細(xì)胞死亡通路。此外，環(huán)肽與現(xiàn)有的抗癌藥物顯示出協(xié)同作用。因此，天然環(huán)肽是開發(fā)新型抗癌藥物的有效先導(dǎo)化合物。

       嗜冷菌素A-H是從不同的青霉菌株中發(fā)現(xiàn)的環(huán)三肽。研究顯示，嗜冷菌素D對P388鼠白血病細(xì)胞具有可接受的抗癌活性范圍；嗜冷菌素G顯示出對HepG2肝癌細(xì)胞具有明顯的降脂能力；而嗜冷菌素E對 HCT116 (結(jié)腸) 細(xì)胞系表現(xiàn)出選擇性抗增殖活性，比順鉑更有效。裸藻肽A和B是從蘑菇裸藻(Gymnopus fusipes)中分離出的兩個高度N甲基化的環(huán)肽。研究發(fā)現(xiàn)，裸藻肽A 和B在許多人類癌細(xì)胞系(例如皮膚表皮細(xì)胞系(A431)，宮頸細(xì)胞系 (Hela)和乳腺癌細(xì)胞系(MCF7，T47D 和MDAMB-231)中顯示出潛在的抗增殖活性。Reniochalistatin A-E是一種從中國南海永興島采集的海生海綿 Reniochalina stalagmitis 中分離的四種環(huán)七肽和一種環(huán)八肽，研究表明，環(huán)狀八肽Reniochalistatin E對骨髓瘤 RPMI-8226和胃MGC-803細(xì)胞具有生物活性，IC50 值分別為4.9 μmol / L和9.7 μmol / L。巴利沙福肽（balixafortide）是一種含有14個氨基酸的環(huán)肽，是一種趨化因子受體 4型（CXCR4）拮抗劑，能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，并激活腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。莫替沙福肽（motixafortide）是一種合成環(huán)肽，是CXCR4（一種趨化因子受體，在包括胰臟癌在內(nèi)的許多人類癌癥中過表達(dá)，在腫瘤生長、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中起關(guān)鍵作用，其過度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)）的拮抗劑。目前，莫替沙福肽已被授予在歐盟和美國用于治療胰腺癌以及在美國用于治療急性髓性白血病的孤兒藥資格。

       2、抗細(xì)菌環(huán)肽

       濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌株的不斷涌現(xiàn)，正日益威脅著人類和動物的健康安全?？咕囊殉蔀榻鉀Q這一問題最有效的武器之一。新型環(huán)肽類抗生素由于具有更強的抗菌活性和出色的藥動學(xué)性質(zhì)，已受到全世界藥物科學(xué)家的關(guān)注，并展現(xiàn)出了廣闊的市場前景和結(jié)構(gòu)研究價值。1944年，英國科學(xué)家首次在土壤細(xì)菌 Bacillus brevis 中發(fā)現(xiàn)短桿菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的幾年里確定其晶體結(jié)構(gòu)和作用機制。繼GS之后，科研人員又發(fā)現(xiàn)了一系列天然環(huán)肽、環(huán)肽類似物作為抗生素應(yīng)用，如桿菌肽、多粘菌素 B、紫霉素、黏菌素、達(dá)托霉素、恩維霉素、卷曲霉素、萬古霉素、替考拉寧、特拉萬星、達(dá)巴萬星、奧古霉素等。

       萬古霉素是一種經(jīng)典而功能強大的環(huán)狀糖肽抗生素，于1958年被 FDA 批準(zhǔn)上市，作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌血癥的一線抗生素用藥。萬古霉素的結(jié)合靶標(biāo)不是某些特定的酶，而是含有 N-Acglucosamine (NAG) 和 N-Ac-muramic acid (NAM) 的肽。 這種結(jié)合作用可能抑制 NAG 和NAM 聚合物的生物合成，并進(jìn)一步阻止形成細(xì)菌細(xì)胞壁的骨干結(jié)構(gòu)。此外，萬古霉素還可能影響交聯(lián)酶的功能，并進(jìn)一步影響細(xì)菌細(xì)胞壁的交聯(lián)。 目前萬古霉素已經(jīng)在臨床中廣泛使用了近60年。

       達(dá)托霉素是一種從土壤細(xì)菌玫瑰鏈霉菌中分離出來的環(huán)狀脂肽抗生素。自2003年獲得 FDA 批準(zhǔn)以來，達(dá)托霉素一直被用于治療革蘭陽性細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。在臨床上，它被認(rèn)為是抵抗耐藥病原體的最后手段。達(dá)托霉素包含13個氨基酸殘基，其中10個組成環(huán)狀骨架，其他3個殘基( LTrp，D-Asn和L-Asp)與癸酰基脂質(zhì)體一起形成環(huán)狀長鏈。

       除天然存在的環(huán)肽外，人們還通過化學(xué)修飾的方法合成一系列半合成的環(huán)狀脂糖肽，包括2009年FDA 接收的特拉萬星（telavancin）和 2014 年相繼批準(zhǔn)的達(dá)巴萬星（dalbavancin）以及奧利萬星（oritavancin）。這三種新抗生素與萬古霉素屬于同一種類，均包含 5 個固定殘基的共同七肽核心，這些核心充當(dāng) D-Ala-D-Ala靶標(biāo)的主要結(jié)合位點，且均含有親脂性側(cè)鏈，這些藥物與其靶標(biāo)的結(jié)合會阻止肽聚糖前體在細(xì)菌細(xì)胞壁中的轉(zhuǎn)肽作用。通過微調(diào)它們對不同細(xì)菌菌株或不同藥代動力學(xué)特性的活性，其結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化可引起藥理作用的細(xì)微差異。

       結(jié)核病（tuberculosis，TB）仍然是世界上最致命的傳染病之一。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種抗結(jié)核藥物，但由于耐藥性結(jié)核菌株的存在、需要長期治療以及藥物相互作用的不良反應(yīng)，各種因素阻礙了對抗這種疾病的努力。TB的治療目前至少需要6個月。潛伏性結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）對大多數(shù)抗結(jié)核藥物具有表型耐受性。與人類宿主協(xié)同進(jìn)化的結(jié)核分枝桿菌已進(jìn)化出抵抗宿主引發(fā)的亞硝化及氧化應(yīng)激的機制。研究表明，基因敲除或藥物抑制 Mtb 蛋白酶體（Mtb20S）可使非復(fù)制狀態(tài)的 Mtb 在體外對活性氮物質(zhì)敏感，且無法在小鼠肺部存活，這證實了 Mtb 蛋白酶體是抗結(jié)核藥物的一個有前景的靶點。研究表明，在印度尼西亞海綿Callyspongia aerizusa中發(fā)現(xiàn)的環(huán)肽callyaerin A～G中，callyaerins A和B顯示出強大的抗結(jié)核活性，MIC₉₀值分別為2和5 μmol·L^-1，且 callyaerin A 對THP-1 或MRC-5 均未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性（IC₅₀ >10 μmol·L^-1），表明這些化合物具有作為抗結(jié)核藥物的潛力。

       3、抗真菌環(huán)肽

       真菌感染的日益流行以及抗真菌藥物耐藥性的不斷增強對公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。近年來，科學(xué)界越來越關(guān)注探索環(huán)肽作為對抗病原真菌引起的抗真菌感染的有前途的策略。目前已上市的抗真菌類的環(huán)肽藥物有很多，如棘白菌素類抗真菌藥物卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、阿尼芬凈（anidulafungin）和雷扎芬凈（rezafungin）等。這類藥物主要通過非競爭性抑制真菌細(xì)胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，干擾葡聚糖聚合物合成，破壞細(xì)胞壁的完整性和穩(wěn)定性，加速細(xì)胞溶解和死亡。因為人類細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，棘白菌素類相對沒有毒性?？ú捶覂羰鞘讉€批準(zhǔn)臨床使用的棘白菌素類抗真菌藥物，于 2001 年獲得美國 FDA 許可用于成人和 3個月及以上的兒童患者?？ú捶覂魧δ头颠?、伊曲康唑的念珠菌有較好活性。米卡芬凈對念珠菌屬、耐唑類和耐兩性霉素 B菌株有較好的抑制活性，且在治療嚴(yán)重念珠菌感染時毒性較小。阿尼芬凈具有更大的分布容積和更廣的抗菌譜，對白念珠菌的抗菌活性大大高于兩性霉素 B、伊曲康唑和氟康唑，在侵襲性真菌病治療中發(fā)揮重要作用。雷扎芬凈是一種口服棘珠菌素類抗真菌環(huán)肽藥物，其主要療效已被證明用于治療侵襲性念珠菌感染，同時也適用于肺孢子蟲和曲霉菌感染的預(yù)防。雷扎芬凈具有增強的穩(wěn)定性、溶解性和改善的藥代動力學(xué)（即長半衰期）特點，可實現(xiàn)每周一次的劑量給藥和前期暴露。這種給藥方式可能更適合兒童或老年人以及長期治療。

       研究發(fā)現(xiàn)，從真菌菌株 MF-347833.83的培養(yǎng)液中分離出一種抗真菌環(huán)狀六肽ASP2397，該化合物的結(jié)構(gòu)類似于異羥肟酸酯鐵氧體，具有螯合鋁離子的能力，并對曲霉菌種表現(xiàn)出有效的抗真菌活性，在高濃度(50 μg/ ml)下對哺乳動物細(xì)胞無細(xì)胞毒性作用，且ASP2397比其他衍生物更易溶，并顯示出更大的藥物開發(fā)潛力。Colisporifungin 是一種在尚未報道過的Colispora cavincola 液體培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的新型環(huán)狀去脂肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，劑量為2μg/ml 的Colisporifungin可誘導(dǎo)卡泊芬凈對病原性真菌產(chǎn)生很強的抗真菌活性，從而使卡泊芬凈的IC50從約33 nmol/ L降至6.2nmol / L，效能提高5.3倍。此外，當(dāng)針對白色念珠菌進(jìn)行測試時，劑量為1 μg/ml的Colisporifungin 會降低卡泊芬凈的 IC50。Theonellamide G是從埃及洪加達(dá)紅海沿岸的海綿 Theonella swinhoei 中分離出來的一種雙環(huán)糖肽，它對白色念珠菌和兩性霉素B的耐藥菌株表現(xiàn)出有效的抗真菌活性。 此外，它還對人結(jié)腸癌細(xì)胞系( HCT-116)具有優(yōu)異的細(xì)胞毒活性。

       有學(xué)者成功從維氏氣單胞菌 V03 中分離出四種結(jié)構(gòu)不同的環(huán)二肽，它們分別為環(huán)（L-Pro-L-Leu）、環(huán)（L-Pro-L-Val）、環(huán)（D-Pro-L-Ile）和環(huán)（L-Pro-D-Tyr），并深入評估了它們的抗菌特性。研究結(jié)果顯示，這些環(huán)二肽對金葡菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌以及嗜水氣單胞菌等多種細(xì)菌病原體均表現(xiàn)出抗菌活性。此外，這些分子展現(xiàn)出作為新型抗真菌藥物的潛力，尤其是針對白色念珠菌感染的治療方面。

       參考資料

       [1]陳恩奇,馬惠鐘,王昱壁,等.環(huán)肽在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報,2025,60(05):1390-1406.

       [2]董家瀟,宋亞紅,李修政,等.環(huán)肽的結(jié)構(gòu)多樣性及藥理作用[J].河北醫(yī)藥,2022,44(19):3009-3013+3019.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。