溶瘤病毒療法，熱度持續(xù)升溫。
在臨床應(yīng)用領(lǐng)域，好消息頻頻傳來。CG Oncology的CG0070在NMIBC（非肌層浸潤性膀胱癌）中大放異彩， Replimune的RP1在PD-1耐藥黑色素瘤中實現(xiàn)了突破。
也就是說，溶瘤病毒療法的療效正在加速從理論潛力轉(zhuǎn)化為臨床價值。
這也讓市場更快地看到了溶瘤病毒療法的潛力。在美股市場，盡管上市公司Replimune的股價表現(xiàn)不佳，但這并不妨礙其持續(xù)完成數(shù)輪融資。
考慮到CG Oncology和Replimune的溶瘤病毒療法都有望通過商業(yè)化成果來證明自己，因此未來溶瘤病毒療法存在繼續(xù)升溫的可能。
如果溶瘤病毒療法成為風(fēng)口，必然會傳導(dǎo)至國內(nèi)。布局溶瘤病毒療法的中國藥企并不少，并且也在加速登陸資本市場。例如，亦諾微 沖刺港股IPO，有望成為“溶瘤病毒”療法第一股。
那么，溶瘤病毒療法的這場熱潮，將會走向何方呢？
溶瘤病毒新熱潮
溶瘤病毒療法迎來新熱潮。
所謂溶瘤病毒療法，可以簡單理解為“特洛伊木馬”。對病毒進行減毒、靶向處理，使其進入腫瘤細胞內(nèi)部不斷復(fù)制。進入腫瘤的溶瘤病毒一方面可憑借自身溶瘤作用殺傷腫瘤細胞，另一方面還能釋放胞內(nèi)抗原，刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生先天性免疫應(yīng)答，清除殘余癌細胞，以內(nèi)外夾擊之勢對抗狡猾的癌細胞。
而之所以說是迎來“新”熱潮，是因為此前溶瘤病毒療法已經(jīng)收獲過市場目光。2015年，安進的溶瘤病毒療法T-Vec獲批上市，成為美國首個獲批的溶瘤病毒療法，溶瘤病毒的概念開始逐漸火熱。
此后，2016年，BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可；2018年2月，默沙東以3.94億美元收購Viralytics；2018年5月，強生以10.4億美元收購BeneVir……但此后熱度一度走低。
原因無他，先驅(qū)表現(xiàn)不佳。
T-VEC全身活性有限，療效一般，并且適應(yīng)癥狹小，僅限于黑色素瘤這一單一瘤種，后續(xù)商業(yè)化成果不佳，且聯(lián)合療法突圍不順利。而資本寒冬也讓部分企業(yè)陷入困境，例如Oncorus這樣專注溶瘤病毒的Biotech，就因療效受限與資金鏈斷裂于2023年退市。
在T-VEC療效有限、Oncorus退市等一系列失敗案例之后，溶瘤病毒療法一度籠罩在“機制雖好、產(chǎn)品難成”的質(zhì)疑中。
好在，“失敗陰影”并沒有阻止溶瘤病毒產(chǎn)品的研發(fā)和擴張。相反，積極的新進展持續(xù)登場，這也推動了溶瘤病毒療法邁向新的拐點。
由積極臨床進展引爆
這輪溶瘤病毒熱潮的直接引爆點，當(dāng)屬CG Oncology的CG0070。
2024年5月3日，公司宣布，其在研溶瘤病毒療法CG0070用于治療對BCG無應(yīng)答的高風(fēng)險NMIBC患者，在Ⅲ期臨床試驗中取得了積極的結(jié)果。
該產(chǎn)品采用AAV5骨架，整合GM-CSF表達與Rb缺失特異性啟動子，專攻NMIBC領(lǐng)域。根據(jù)當(dāng)時CG Oncology最新發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，對BCG無反應(yīng)的NMIBC患者的CR率高達75.2%，優(yōu)于firadenovec、K藥。
2024年，美股上市的CG Oncology受到資本極度認(rèn)可，目前最新市值在20億美元附近。
Replimune也為溶瘤病毒療法添了一把火。
雖然同樣是基于HSV1平臺，同樣是黑色素瘤適應(yīng)癥，同樣是與PD-1藥物聯(lián)合治療，但其溶瘤病毒療法RP1卻成功突圍。
根據(jù)IGNYTE3研究的中期數(shù)據(jù)，RP1聯(lián)合Nivolumab在晚期黑色素瘤中的ORR為32.9%，CR率達15%；其中既往接受PD-1/CTLA-4治療的患者ORR為27.7%，PD-1耐藥人群ORR達35.9%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.6個月。
對比T-VEC的臨床表現(xiàn)，新一代產(chǎn)品的免疫活性已顯著增強，也為PD-1耐藥后的治療帶來了新的可能性。
持續(xù)的成功，當(dāng)前的溶瘤病毒市場正在逐步走向新一輪商業(yè)化落地階段，這也讓其加速進入全球視野。
不會缺席的中國藥企
在新一輪熱潮中，中國Biotech并不是旁觀者，而是深度參與者。
當(dāng)前，國內(nèi)已有十余款候選藥物進入臨床或IND階段，覆蓋黑色素瘤、膀胱癌、肝癌等實體瘤領(lǐng)域。
甚至，中國Biotech有超車的“想法”。
然而，經(jīng)過幾十年的探索，如今的溶瘤病毒療法仍然有一些難關(guān)有待突破。
比如，病毒的遞送一直以來都是個難以解決的問題。雖然溶瘤病毒經(jīng)過改造，已經(jīng)成為了“病毒戰(zhàn)士”，但在免疫系統(tǒng)眼中，溶瘤病毒依然是“敵人”。
所以，當(dāng)溶瘤病毒經(jīng)系統(tǒng)給藥進入血液后，免疫系統(tǒng)會快速識別并清除溶瘤病毒，這也就使得真正能發(fā)揮作用的溶瘤病毒并不多。除此之外，溶瘤病毒還存在著瘤內(nèi)給藥困難、缺乏生物標(biāo)志物等難題。
中國藥企“有想法”的體現(xiàn)，正在于針對部分難點，有所突破。
例如，有藥企從給藥形式出發(fā)，希望探索更多給藥途徑，以拓寬治療場景和治療類型。而有的藥企，則希望通過獨特的構(gòu)思，更有效地激發(fā)系統(tǒng)性免疫響應(yīng)，彌補病毒本身免疫激活不足的問題。
雖然大部分國內(nèi)藥企的構(gòu)思還處于臨床驗證階段，需要時間來證明，但它們?nèi)匀淮砹酥袊鴦?chuàng)新型Biotech整體能力的躍遷。
從臨床前創(chuàng)新設(shè)計，到基因工程化分子改造，再到適應(yīng)癥拓展，中國Biotech正逐漸跳出“引進模仿”的舒適圈，投身于高技術(shù)競賽之中。
未來，在溶瘤病毒領(lǐng)域，我們必然會看到更多由中國藥企創(chuàng)造的實質(zhì)性突破。
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