22.6億美金布局遇冷

       2021年，輝瑞以22.6億美元收購(gòu)Trillium Therapeutics，將其CD47靶向藥物maplirpacept（TTI-622）和ontorpacept（TTI-621）收入囊中。這筆交易曾被視為輝瑞在免疫腫瘤領(lǐng)域的關(guān)鍵布局。

       彼時(shí)CD47靶點(diǎn)所承載的期待，絲毫不遜色于PD-1。

       作為一種廣泛表達(dá)于多種癌細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白（尤其高表達(dá)于血液腫瘤中），CD47的“致癌機(jī)制”很明確。

       一方面，它通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白（SIRPα）結(jié)合，釋放出“別吃我”信號(hào)，幫助腫瘤細(xì)胞逃逸吞噬。另一方面，CD47可與血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）結(jié)合，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

       基于此，CD47成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤研究中的熱點(diǎn)。市場(chǎng)期待著，CD47作為免疫逃逸的關(guān)鍵靶點(diǎn)，能夠復(fù)制PD-1的成功。而Trillium的管線，則能夠幫助輝瑞在百億競(jìng)賽中搶占先機(jī)。

       第一代CD47藥物的嚴(yán)重臨床副作用主要是血液不良反應(yīng)，包括紅細(xì)胞和血小板數(shù)量下降。為應(yīng)對(duì)一代CD47藥物的安全性隱患，Trillium采用了降低CD47藥物與紅細(xì)胞結(jié)合能力的抗體差異化設(shè)計(jì)策略，以此避免對(duì)紅細(xì)胞的殺傷。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，二者都是IgG Fc融合蛋白，ontorpacept的抗體亞型為IgG1，對(duì)CD47釋放的信號(hào)抑制作用強(qiáng)烈，主打復(fù)發(fā)/難治性DLBCL適應(yīng)癥。

       而maplirpacept則采用SIRPα-IgG4Fc融合蛋白設(shè)計(jì)，相對(duì)來(lái)說(shuō)，減弱了Fc激活實(shí)現(xiàn)溫和吞噬。更關(guān)鍵的是，該分子經(jīng)過(guò)工程化后對(duì)紅細(xì)胞親和性極低，理論上可避開(kāi)貧血副作用。

       正是這些差異化賣點(diǎn)，讓輝瑞決心豪擲重金收購(gòu)Trillium，成為CD47先驅(qū)之一。

       然而，2024年ontorpacept悄然從管線中消失。不久前，輝瑞又宣布maplirpacept因招募困難終止與來(lái)那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL的2期臨床。

       值得注意的是，這項(xiàng)臨床于2023年8月啟動(dòng)，目前僅入組6例患者，盡管輝瑞聲稱該決定并非基于任何安全性和/或有效性方面的擔(dān)憂，但是，考慮到DLBCL并非罕見(jiàn)病，作為最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤亞型，患者群體并不小。加之輝瑞強(qiáng)大的臨床開(kāi)發(fā)能力和資源，理論上，不應(yīng)該存在招募困難的問(wèn)題。

       醫(yī)生和患者的顧慮，直指CD47靶點(diǎn)揮之不去的陰影，安全性危機(jī)。畢竟，這是目前CD47尚未逃開(kāi)的魔咒。

       接連折戟

       輝瑞的“撤退”，再次凸顯CD47靶點(diǎn)的突圍難度。這個(gè)曾被視為新癌癥藥物希望的靶點(diǎn)，正被一連串失利籠罩。

       輝瑞發(fā)布公告之前的4月份，ALX Oncology的evorpacept再次傳來(lái)失敗消息：其與K藥聯(lián)用治療晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的試驗(yàn)中，未顯示出優(yōu)于K藥單藥的療效。

       隨著evorpacept、maplirpacept的受挫，海外目前已無(wú)進(jìn)入臨床2期的CD47單抗管線。

       更早前，最受關(guān)注的是吉利德對(duì)其CD47抑制劑magrolimab的投入和放棄。

       吉利德以49億美元高價(jià)收購(gòu)Forty Seven，獲得了magrolimab。然而，在一項(xiàng)針對(duì)未經(jīng)治療MDS的3期臨床中表現(xiàn)慘淡：263名接受magrolimab治療的患者中，有76.4%發(fā)生了≥3級(jí)TEAEs。更難以接受的是，magrolimab增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（中位生存期15.9個(gè)月VS對(duì)照組18.6個(gè)月）。

       這一結(jié)果也徹底暴露出CD47靶點(diǎn)的核心困境——毒性與療效的平衡，難以達(dá)成。

       CD47抗體高親和力容易被“中和”，引發(fā)“抗原沉默”，因此治療需提高劑量。但CD47高表達(dá)于正常紅細(xì)胞，高劑量會(huì)帶來(lái)貧血、溶血等嚴(yán)重血液毒性問(wèn)題。

       輝瑞的maplirpacept雖通過(guò)SIRPα-IgG4融合蛋白嘗試減毒，但過(guò)度弱化結(jié)合力而使得療效不足，進(jìn)而采用高劑量給藥。

       臨床上，ontopacept和 maplirpacept的最大劑量分別為2 mg/kg和24 mg/kg。盡管臨床結(jié)果中maplirpacept導(dǎo)致的≥3級(jí)不良事件比ontorpacept更少，但還是有30%的血小板減少事件出現(xiàn)。

       不過(guò)，輝瑞尚未完全放棄，仍在試圖挽救這一高價(jià)收購(gòu)的資產(chǎn)。其表示maplirpacept仍在開(kāi)展多發(fā)性骨髓瘤的1期臨床試驗(yàn)，以及聯(lián)合Columvi（CD20×CD3）和 Gazyva（CD20）治療r/r DLBCL的1期臨床治療試驗(yàn)。

       堅(jiān)守與新入局者

       如同輝瑞一樣，盡管遭遇重重困難，ALX Oncology也未放棄。

       作為少數(shù)能挺到現(xiàn)在的抑制劑，ALX Oncology的evorpacept已在多種適應(yīng)癥上“排雷”。

       早先ALX Oncology的evorpacept的適應(yīng)癥選擇與吉利德一樣，首推MDS和AML。但對(duì)比阿扎胞苷（Azacitidine）單藥療效，evorpacept + Azacitidine聯(lián)用并沒(méi)有在MDS上取得顯著改善，基于此，AML這一適應(yīng)癥也被迫放棄。

       隨后evorpacept與K藥聯(lián)用，未能提高晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的客觀緩解率，意味著ALX Oncology的又一次嘗試失敗。

       盡管如此，ALX Oncology仍在探索新的適應(yīng)癥或藥物組合應(yīng)用。從最新的研發(fā)匯報(bào)來(lái)看，公司已啟動(dòng)兩項(xiàng)新的臨床實(shí)驗(yàn)，包括聯(lián)合trastuzumab（靶向HER2）治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的2期臨床試驗(yàn)ASPEN-Breast，以及聯(lián)合cetuximab（靶向EGFR）用于治療結(jié)直腸癌的1期臨床試驗(yàn)ASPEN-CRC。 

       ALX Oncology選擇堅(jiān)守的同時(shí)，還有藥企選擇新入局CD47。

       就在輝瑞宣布終止臨床試驗(yàn)的同一天，復(fù)宏漢霖宣布支付1000萬(wàn)美元的首付款，以及總額高達(dá)1.92億美元的開(kāi)發(fā)與注冊(cè)里程碑付款，獲得漢康生物CD47抑制劑HCB101在中國(guó)、東南亞特定國(guó)家及中東和北非地區(qū)特定國(guó)家的權(quán)益，以及在日本市場(chǎng)的優(yōu)先談判權(quán)。

       復(fù)宏漢霖也并非盲目“下注”，除了出于對(duì)前CEO劉世高博士的信任，更多是看上了HCB101在血液安全性上的優(yōu)勢(shì)。

       HCB101并非CD47單抗，而是SIRPα-Fc融合蛋白。從此前公布的1期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，32例晚期實(shí)體瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，貧血事件發(fā)生率為17%，且均為1-2級(jí)。目前HCB101針對(duì)實(shí)體血液系統(tǒng)惡性腫瘤及實(shí)體瘤的試驗(yàn)已推進(jìn)至2期臨床。

       更多的探索

       復(fù)宏漢霖之前，國(guó)內(nèi)已有多家藥企布局于此。

       在單藥進(jìn)展方面，康方生物的單抗萊法利（AK117），通過(guò)改造抗體的CD47蛋白結(jié)合構(gòu)像，讓它盡可能結(jié)合更少的紅細(xì)胞，減少紅細(xì)胞凝集。在1期爬坡實(shí)驗(yàn)中，AK117最高給藥隊(duì)列為45mg/kg。

       療效上，在針對(duì)MDS的臨床Ib期臨床試驗(yàn)中，27例可評(píng)估患者中CR率為48.1%， 24例隨訪≥3個(gè)月的可評(píng)估患者中，CR率進(jìn)一步升至54.2%。

       去年8月，康方生物啟動(dòng)了全球范圍的AK117聯(lián)合阿扎胞苷，治療初診較高危MDS的2期臨床。

       除單藥探索，國(guó)內(nèi)藥企在CD47靶點(diǎn)上還在嘗試更多。

       在聯(lián)合療法上，宜明昂科的IMM01正在推進(jìn)兩項(xiàng)3期臨床，分別為IMM01與替雷利珠單抗聯(lián)用治療PD(L)-1單抗難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，IMM01聯(lián)合阿扎胞苷治療慢性粒-單核細(xì)胞白血病。

       康方生物也開(kāi)展了AK117聯(lián)合AZA治療初診較高危MDS的全球2期臨床，以及AK112聯(lián)合AK117 PD-L1表達(dá)陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌并與K藥對(duì)照的3期臨床，這也是全球首個(gè)啟動(dòng)的CD47實(shí)體瘤療法3期臨床。

       從現(xiàn)有公司的嘗試不難看出，CD47靶點(diǎn)已經(jīng)逐步轉(zhuǎn)向“合作”范式，在實(shí)體瘤領(lǐng)域的聯(lián)合治療也逐漸成為CD47的新方向。

       與此同時(shí)，雙抗也成了多家藥企競(jìng)爭(zhēng)的選擇。

       比如，宜明昂科靶向CD47和PDL1的雙抗IMM0306，目前已獲臨床許可用于治療晚期惡性實(shí)體瘤?？捣缴锏腁K132，靶向Claudin18.2/CD47，能以高親和力同時(shí)結(jié)合兩種抗原，同樣也已進(jìn)入臨床研究階段。

       除此之外，還有國(guó)內(nèi)藥企在探索CD47細(xì)胞療法?？傊M管CD47靶點(diǎn)研發(fā)困難重重，但國(guó)內(nèi)藥企仍在積極探索，不斷嘗試新的策略和機(jī)制。

       CD47過(guò)去多年的沉浮，再次映照著創(chuàng)新藥的殘酷法則。某種程度上，先驅(qū)的失利是科學(xué)試錯(cuò)的必然代價(jià)，而無(wú)論是堅(jiān)守者還是進(jìn)擊者，則正在開(kāi)啟一場(chǎng)新的“賭博”。當(dāng)靶點(diǎn)從神壇跌落，真正的較量才剛剛開(kāi)始。