為喚起全球人類對疼痛的關注，造福千千萬萬疼痛患者，2004年國際疼痛學會（IASP）將每年的10月11日定為"世界鎮(zhèn)痛日（Global Day Against Pain）"。
疼痛是一種與組織損傷或潛在組織損傷相關的不愉快的主觀感覺和情感體驗，按持續(xù)時間可分為急性疼痛和慢性疼痛。目前全球有35%～45%的人口飽受疼痛之苦，現階段臨床上治療疼痛多以阿 片、非甾體類抗炎藥( NASIDs) 等為主，但此類藥物多具有胃腸道不良反應、成癮性、耐受性、抑制呼吸、睡眠障礙等問題。
生物堿是廣泛存在于動、植物及微生物中的天然活性物質，尤以中藥植物中居多，現有6000 種以上的生物堿被發(fā)現，有多種生物堿已經明確具有較好的鎮(zhèn)痛作用。查閱相關網站可知，國家批準上市的以提取物、有效部位、單體成分等為應用形式的生物堿類相關藥物約有37 種，如雪上一支蒿總堿、黃藤素、烏 頭 堿、辣椒堿等，其中具有鎮(zhèn)痛作用的生物堿單體有烏 頭 堿、辣椒堿、延胡索乙素等 10 種。生物堿類成分具有較好的開發(fā)前景，不僅具有毒副作用小、資源豐富、結構可知等優(yōu)勢，而且具有鎮(zhèn)痛作用靶點新穎，且單體成分適宜制成緩控釋及靶向制劑等新劑型。
目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥主要為阿 片、NASIDs 及抗癲癇藥。阿 片類鎮(zhèn)痛制劑的作用靶點為中樞神經系統(tǒng)的μ阿 片受體，但存在成癮性及依賴性等副作用。抑制環(huán)氧化酶活性為 NASIDs 的主要作用機制，環(huán)氧化酶有 COX-1，COX-2 兩個異構酶，多數 NASIDs 非選擇性抑制環(huán)氧化酶會導致胃腸道損傷、出血及腎**的發(fā)生。作用于中樞神經系統(tǒng)，減少神經元 Na+ 和 Ca2+ 的內流為抗癲癇藥物的作用機制，但其對神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肝 臟損害較大。目前研究學者致力于阿 片、NASIDs 及抗癲癇藥作用靶點以外的鎮(zhèn)痛制劑的開發(fā)以改善此類傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛制劑的問題。
生物堿單體具有與傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛作用不同的靶點，成為新的研究熱點。γ-氨基丁酸、谷氨酸、大 麻素等受體可以識別微量的藥物并與之結合發(fā)揮相應的鎮(zhèn)痛效應，對于選擇性高、副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)是很好的選擇。由于人體在酶的催化作用下可以產生一些導致疼痛的病理反應介質或調控因子，因此成為一類重要的鎮(zhèn)痛作用靶點，實驗表明，對一氧化氮合酶抑制可有效的緩解神經性疼痛。離子通道是具有離子泵作用的蛋白質小孔，通過選擇性的允許某種離子出入可以產生相應的鎮(zhèn)痛作用，如調節(jié)中樞神經系統(tǒng) Na+的濃度可抑制神經元興奮從而產生鎮(zhèn)痛作用，阻滯神經元 N-型和T-型 Ca2+皆可以產生強效鎮(zhèn)痛作用，調節(jié)辣椒素受體陽離子通道可阻滯疼痛信號的傳導進而產生鎮(zhèn)痛效果。
查閱 CFDA 國產藥品數據庫可知， 截止至去年11月，我國上市藥物的批準文號共有166 626個。鎮(zhèn)痛類生物堿單體制劑共有28個品種、264個批準文號，占國產藥品批準文號總數的0. 158%。統(tǒng)計發(fā)現除硫酸延胡索乙素片、氫溴酸山莨菪堿片外均為處方藥，草烏甲素片、秋水堿片等 13 種藥物已被 2015 年版《中國藥典》收錄，辣椒堿凝膠、草烏甲素片等 11 種藥物由獨家企業(yè)生產，正清風痛寧片、秋水仙堿片等 27 種藥物由多家企業(yè)生產。目前此類上市制劑中用于口服給藥的劑型為片劑（普通片劑 10 種，緩釋片劑 1 種，腸溶片劑 1 種）、膠囊劑（3 種）、口服溶液劑（1 種），用于靜脈給藥的為注射劑（注射劑 8 種，粉針劑 2 種），經皮給藥途徑的制劑為辣椒堿乳膏劑、辣椒堿凝膠劑。其中烏 頭 堿、秋水仙堿、延胡索乙素、千金藤堿 4 種生物堿相對分子質量較大，熔點高， 易溶于有機溶劑難溶于水，烏 頭 堿及秋水仙堿具有**，故目前上市的劑型僅有片劑，由于辣椒堿的首過效應較強，半衰期為1. 129 h，臨床上需要用藥1周后才有效果，因而注射或口服給藥不具有優(yōu)勢，但其相對分子質量較小，熔點較低，lgP 3. 33，符合透皮貼劑的制備特點，乳膏及凝膠劑是應用較為廣泛的制劑。
現已有 6 000 種以上的生物堿被發(fā)現，但用于臨床研究的僅約百種，已上市的單體類鎮(zhèn)痛制劑僅 10 種。生物堿單體有效成分明確，鎮(zhèn)痛機制比較清晰，且不同于傳統(tǒng)的藥物，近年來學者們圍繞其制劑新劑型及新技術方面進行了一系列的研究，并取得進展。研究發(fā)現很多中藥生物堿單體具有鎮(zhèn)痛作用且作用靶點新穎，如馬 錢 子 堿可通過抑制電壓門控鈉通道而鎮(zhèn)痛，吳茱萸堿的作用靶點為辣椒素受體( TRPV1) ，苦參堿可激活大 麻素受體-2 和上調電壓門控鈣離子 N-型通道表達，促進抑制性神經遞質( γ-氨基丁酸、甘氨酸) 合成和釋放，另外，也有動物實驗表明鉤吻堿、甜菜堿、角蒿酯堿、駱駝蓬堿、白屈菜堿、苦豆子堿具有鎮(zhèn)痛作用。中藥是具有我國特色的寶貴財富，從中藥中遴選具有鎮(zhèn)痛作用新靶點的生物堿單體進行開發(fā)研究，可充分發(fā)揮我國中醫(yī)藥的優(yōu)勢，發(fā)展前景廣闊。
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[2] 黃茜, 孫明麗, 李騰飛,等. 烏頭生物堿鎮(zhèn)痛作用及機制研究進展[J]. 神經藥理學報, 2017, 7(3).
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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