益生菌是一類能夠定殖宿主腸道并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益作用的活性微生物的總稱，通過與宿主細(xì)胞相互作用，影響腸道菌群組成與結(jié)構(gòu)完整性，從而影響其代謝和免疫。世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為"一類活的微生物，當(dāng)有足夠量的活菌體到達(dá)宿主腸道、定殖從而改變宿主腸道菌落平衡，進(jìn)而對(duì)宿主起著健康效應(yīng)"。益生菌和腸道微生物共同與腸相關(guān)淋巴組織相互作用，增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)能力。

       自身免疫性疾病( autoimmune disease，AID) 是一類因機(jī)體免疫耐受功能受損而致使免疫細(xì)胞及其成分對(duì)自身組織結(jié)構(gòu)和功能破壞的疾病，包括Ⅰ型糖尿病 ( type 1 diabetes，T1D )、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( rheumatoid arthritis，RA) 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡( systemic lupus erythematosus， SLE ) 、多發(fā)性硬化( multiple sclerosis,MS) 和潰瘍性結(jié)腸炎( ulcerative colitis,UC)等。免疫系統(tǒng)的紊亂和失衡是引起自身免疫病發(fā)生和發(fā)展的主要原因。傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑雖能夠抑制病情，提高患者存活率，但長(zhǎng)期使用會(huì)帶來一系列副作用。目前大量臨床試驗(yàn)、動(dòng)物模型和體外研究發(fā)現(xiàn)， 益生菌可以通過多種免疫途徑有效治療自身免疫性疾病。

       1、Ⅰ型糖尿病

       Ⅰ型糖尿病是由胰島中分泌胰島素的胰島 β 細(xì)胞進(jìn)展性破壞為特點(diǎn)的自身免疫性疾病，通常由遺傳和環(huán)境兩者之間復(fù)雜的相互作用引起。目前已經(jīng)明確，T1D 的發(fā)生主要以免疫介導(dǎo)為主，多種免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子參與胰島 β 細(xì)胞破壞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，Th1 /Th2 失衡在 T1D 的發(fā)生和發(fā)展過程起到關(guān)鍵作用。Th1細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子，如 IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-12和 GM-CSF 等，能夠增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)胰島細(xì)胞損壞，從而導(dǎo)致T1D 的發(fā)生。而Th2 細(xì)胞亞群分泌的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-10 等，能夠抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)T1D 的發(fā)展起到一定的緩解作用。目前，很多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明益生菌可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)，提高抗生素敏感性，進(jìn)而防止T1D 的發(fā)生。

       早在1997 年，有學(xué)者就研究發(fā)現(xiàn)干酪乳桿菌 YIT 9018具有降低血糖水平的功效，能明顯改善非肥胖糖尿病( NOD) 小鼠相關(guān)癥狀，另外補(bǔ)充干酪乳桿菌 YIT 9018 能明顯降低脾 臟 CD8+T細(xì)胞和全身性炎癥性標(biāo)志物，益生菌可能通過降低炎癥反應(yīng)，降低血糖水平，進(jìn)而阻止T1D的發(fā)展。此外NOD小鼠口服乳桿菌后，可有效緩解T1D 的發(fā)展，其機(jī)制是益生菌能抑制IL-1β的表達(dá)及降低吲哚胺2，3-雙加氧酶的釋放，且能促進(jìn)腸道中CD103 +致耐受性樹突細(xì)胞的分化。

       2、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

       類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊?，其中自身抗體主要為類風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 ( anticitrullinated protein antibody，ACPA) 。其病癥是關(guān)節(jié)腫脹疼痛，繼而畸形殘疾，且伴隨內(nèi)臟損傷，如肺、心臟和腎 臟等。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是最常見的自身免疫性疾病之一，主要由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而致病。環(huán)境因素中，免疫細(xì)胞失衡導(dǎo)致的免疫異常已被證實(shí)參與RA 的發(fā)生與發(fā)展， 其中包括 T、B 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等，且 Th1、Th2 和 Th17細(xì)胞的比例失衡及細(xì)胞因子 IL -1、IL-2、IL-17、IFN－γ和 TNF-α等產(chǎn)生的免疫損害，是導(dǎo)致RA 慢性炎癥的關(guān)鍵因素。此外，核因子-κB也與RA 致病及關(guān)節(jié)損害等密切相關(guān)。

       大量研究發(fā)現(xiàn)，益生菌作為一種外界環(huán)境因素，可以降低炎癥應(yīng)答趨勢(shì)，對(duì)緩解RA具有一定的作用。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)給RA患者服用鼠李糖乳桿菌(LGG) 后，關(guān)節(jié)觸痛和腫脹指數(shù)由8.3 降至4.6，疾病評(píng)分減少了71%，風(fēng)濕病發(fā)作率降低。在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，口服凝結(jié)芽孢桿菌具有抗炎作用，明顯降低RA 大鼠模型中血清淀粉樣蛋白A ( serumamyloid A protein， SAA) 、TNF-α 和纖維蛋白原的產(chǎn)生，從而改善RA 大鼠關(guān)節(jié)炎病情水平。

       3、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

       系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物而造成組織損傷。SLE 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚不清楚，但大量研究證實(shí)，SLE 患者循環(huán)中 T 淋巴細(xì)胞失調(diào)，是 SLE的特征之一，其嚴(yán)重程度與疾病活動(dòng)性相關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn) T 細(xì)胞失調(diào)是由原呈遞細(xì)胞( antigen－presenting cells，APC)功能缺陷所致，而樹突細(xì)胞( dendritic cells，DC) 是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC，所以DC的功能缺陷是導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能缺陷的主要原因。此外，SLE 患者中細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-4 和 IL-10 等的異常表達(dá)，進(jìn)一步揭示了免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子介導(dǎo) SLE 發(fā)生。

       體外研究發(fā)現(xiàn)鼠李糖乳桿菌和德氏乳桿菌可以調(diào)節(jié) SLE 患者中 DC 細(xì)胞產(chǎn)生，后者誘導(dǎo) Treg 細(xì)胞增殖分化，分泌 IL-10、TGF-β 等細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)，從而降低炎癥反應(yīng)。評(píng)估副干酪乳桿菌 GMNL-32、羅伊氏乳桿菌 GMNL-89 和羅伊氏乳桿菌 GMNL-263對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡動(dòng)物模型干預(yù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些乳酸桿菌可以緩解 SLE 相關(guān)癥狀，其機(jī)制可能是通過抑制 NF-κB 通路以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶致炎通路，進(jìn)而降低 TNF-a、IL-1β 表達(dá)，提高抗炎細(xì)胞因子 IL-10 表達(dá)，減輕炎癥。

       4、多發(fā)性硬化癥

       多發(fā)性硬化癥是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng) ( central nervous system，CNS) 炎性脫髓鞘的自身免疫疾病，以多發(fā)病灶、緩解、復(fù)發(fā)病程為特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，MS主要由 CD4 + T 細(xì)胞介導(dǎo)發(fā)生， MS 患者在活動(dòng)期時(shí)外周血中CD4 + CD25 high T 細(xì)胞數(shù)量比正常組減少，且 CD4 + CD25 + T 細(xì)胞的 FOXP3 mRNA 表達(dá)降低。此外，最新研究顯示，分泌 IFN-γ 的 Th-1 和分泌 IL-17 的Th-17 的兩個(gè)CD4 + T 細(xì)胞亞群失調(diào)，是MS及其實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型EAE ( experimental autoimmune encephalomy－elitis，實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎) 的主要病因，且MS 患者Treg 細(xì)胞功能的受損可能也與疾病發(fā)展有重要關(guān)系。

       益生菌作為自身免疫調(diào)節(jié)劑，可有效緩解 MS 相關(guān)癥狀。大量研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌、乳酸片球菌、雙歧桿菌和脆弱擬桿菌等通過促進(jìn) IL-10 及 TGF-β 的分泌，誘導(dǎo)腸道粘膜中 Treg 細(xì)胞分化，且降低 Th1 /Th17 細(xì)胞分化，從而改善 CNS 炎癥反應(yīng)。臨床試驗(yàn)給予 9 名 MS 患者益生菌( 乳酸菌和雙歧桿菌) 8周干預(yù)后，能夠顯著改善患者**狀態(tài)、痙攣和視力等相關(guān)癥狀。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與正常組相比，干預(yù)組患者中艾克曼菌屬和勞特氏菌屬的豐度下降，乳酸菌和雙歧桿菌豐度增加，炎癥單核細(xì)胞數(shù)量減少，MHC-II和共刺激分子CD80 表達(dá)降低，表明通過調(diào)節(jié)患者腸道菌群和腸道炎癥水平等作用來恢復(fù)腸道正常，進(jìn)而干預(yù) MS 的發(fā)病。在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，60 名 MS 患者服用 12 周益生菌(包括嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌和雙歧桿菌) 后，擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分( expanded disability status scale，EDSS) 和炎癥標(biāo)志物明顯降低。在動(dòng)物試驗(yàn)中，輕度 EAE 小鼠口服腸產(chǎn)毒素大腸桿菌的"**"后可以完全恢復(fù)，組織病理學(xué)顯示脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)炎性浸潤(rùn)減少，IFN-γ 分泌降低，IL-4、IL-10、IL-13和 TGF-β 抗炎因子分泌增加，說明益生菌能通過調(diào)節(jié)多種炎癥因子來緩解EAE癥狀。

       近年來，腸道菌群與宿主之間相互作用的研究越來越深入，為益生菌治療自身免疫性疾病提供了新的途徑。在臨床研究和動(dòng)物模型中，益生菌在改善自身免疫性疾病中展現(xiàn)出了良好的干預(yù)效果。但自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，加上菌株特異性及患者病理狀態(tài)不同，益生菌在治療效果上有所差異。雖然大量試驗(yàn)表明益生菌具有免疫調(diào)節(jié)作用，但其治療自身免疫性疾病的機(jī)制還不夠完善，所以在臨床應(yīng)用上還未形成規(guī)模，仍需大量深入研究。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]史佳鷺,李慧臻,閆芬芬,關(guān)嘉琦,焦雯姝,趙莉,霍貴成.益生菌對(duì)免疫細(xì)胞的影響及其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用[J].食品工業(yè)科技,2020,41(05):354-360.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。