人工智能（artificial intelligence，AI）的發(fā)展，為新藥研發(fā)帶來了新的技術(shù)手段。通過機器學習（machine learning，ML）、深度學習（deep learning，DL）等方式應用于藥物靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選等環(huán)節(jié)，大大提升了新藥研發(fā)的效率，為降本增效提供了可能。

       從全球AI+新藥研發(fā)企業(yè)的應用實踐來看，AI+新藥研發(fā)主要是將ML、DL等AI 技術(shù)，應用到前期研究、靶點發(fā)現(xiàn)、化合物合成、化合物篩選、新適應證發(fā)現(xiàn)、晶型預測、患者招募等新藥研發(fā)環(huán)節(jié)。如數(shù)據(jù)挖掘和分析有助于藥物靶標的確立，進而找到具有潛力的先導化合物，從而最 大程度提升新藥研發(fā)效率。與傳統(tǒng)新藥研發(fā)管線相比，基于AI和生物計算的新藥研發(fā)管線平均1-2年就可以完成臨床前藥物研究。靶點識別、先導化合物確定、藥物重定向被認為是全球AI+新藥研發(fā)最 具變革意義的研究領域，其中靶點發(fā)現(xiàn)和化合物合成是企業(yè)布局的熱門方向。

       1、前期研究

       前期研究主要是基于文獻分析和知識庫建設，進行疾病機制、靶點、藥物作用方式研究。AI 的應用主要在文獻數(shù)據(jù)整合分析、新藥研發(fā)知識庫建設、新藥研發(fā)數(shù)據(jù)集建設和基準化合物庫設計等方面，可以借助AI自然語音處理、知識圖譜等技術(shù)實現(xiàn)海量信息的快速提取，從而對推動新藥研發(fā)的眾多知識進行聚類分析，幫助提出新的可以被驗證的假說，進而加快新藥研發(fā)的進程。

       2、藥物發(fā)現(xiàn)

       藥物發(fā)現(xiàn)是關(guān)系新藥研發(fā)成功率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，主要包括靶點選擇優(yōu)化、先導化合物的發(fā)現(xiàn)、先導化合物的篩選優(yōu)化。AI在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)的應用聚焦于靶點發(fā)現(xiàn)、晶型預測以及候選藥物分子的篩選優(yōu)化。

       在靶點發(fā)現(xiàn)和驗證方面，可以利用自然語言處理技術(shù)檢索分析海量文獻、專利和臨床試驗報告的非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫，找出與疾病相關(guān)的潛在的、被忽視的通路、蛋白和機制，從而提出新的可供測試的假說，以發(fā)現(xiàn)新機制和新靶點。

       在晶型預測方面，可以利用認知計算實現(xiàn)高效動態(tài)配置藥物晶型，預測小分子藥物所有可能的晶型。如艾伯維（AbbVie）結(jié)合晶泰科技的晶型預測等技術(shù)，設計了一套新集成模型，能夠以二維結(jié)構(gòu)作為輸入，預測得到分子的熱力學溶解度。相比于傳統(tǒng)藥物晶型研發(fā)，采用 AI 技術(shù)的制藥企業(yè)能更加自如地面對仿制藥企業(yè)的晶型專利挑戰(zhàn)。另外，晶型預測技術(shù)縮短了晶型開發(fā)的時間，能更加高效地挑選出合適的藥物晶型，進而縮短研發(fā)周期，控制成本。

       在化合物篩選和優(yōu)化方面，要從數(shù)以萬計的化合物分子中篩選出對特定靶標具有較高活性的化合物，往往需要較長的時間和成本，可以利用AI技術(shù)建立虛擬藥物篩選模型，快速過濾“低質(zhì)量”化合物，富集潛在有效分子，檢索更快、覆蓋范圍更廣，利用ML 技術(shù)，從海量化合物中挑選出高潛力候選藥物，從而減少研發(fā)新藥的時間和成本，加速先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，以及候選藥物分子的產(chǎn)生。

       不過，也有研究指出，使用目前的數(shù)據(jù)不太可能大幅度地提升AI藥物發(fā)現(xiàn)的性能，因為目前的數(shù)據(jù)沒有反映出藥物在體內(nèi)的情況，所以計算機僅利用這些數(shù)據(jù)并不能很好地做出決策，尤其是針對復雜的疾病。雖然目前有大量的描述化學特性的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠使計算機生成相應的配體，但配體發(fā)現(xiàn)不等于藥物發(fā)現(xiàn)。

       3、臨床前研究

       臨床前研究需要開展藥效學、藥動學和毒理學研究以及藥劑學研究，主要是提前預測候選藥物的吸收、分布、代謝、排泄和**（ADMET）在后續(xù)藥物開發(fā)中起到關(guān)鍵作用的性質(zhì)，評估候選藥物通過臨床試驗的可能性，提高后續(xù)臨床試驗的成功概率。在臨床前研究環(huán)節(jié)，可以利用AI技術(shù)提升ADMET性質(zhì)預測的準確度，以及幫助加速識別新適應證。在藥物ADMET性質(zhì)研究方面，可利用深度神經(jīng)網(wǎng)絡算法有效提取結(jié)構(gòu)特征的預測方式，進一步提升ADMET 性質(zhì)預測的準確度。

       在新適應證拓展方面，一是可以利用 AI 的 DL能力和認知計算能力，將已上市或處于研發(fā)管線的藥物與疾病進行匹配，發(fā)現(xiàn)新靶點，擴大藥物的治療用途；二是借助公共領域的公開大數(shù)據(jù)集資源，可以利用AI算法，選擇訓練推導出預測跨目標活動的ML模型，應用于藥物的再利用，實現(xiàn)對現(xiàn)有藥物識別新的適應證；三是利用AI技術(shù)通過模擬隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)藥物新用途。如有公司通過ML 預測，利用 AI 算法系統(tǒng)性整合疾病、靶點、藥物等多個維度的海量數(shù)據(jù)，重建藥物-靶點相互作用網(wǎng)絡，實現(xiàn)了對藥物-靶點相互作用的全景刻畫，實現(xiàn)老藥新用、在研藥物二次開發(fā)、失敗藥物再利用、天然產(chǎn)物開發(fā)等。

       4、臨床試驗

       臨床試驗是新藥研究中周期最長、成本最高的環(huán)節(jié)，由于患者隊列選擇和臨床試驗期間對患者的監(jiān)測不力等原因，當前的藥物臨床試驗成功率不高，通常10種進入臨床試驗的化合物中只有1種能進入市場。在臨床試驗環(huán)節(jié)，可以利用ML、自然語言處理等技術(shù)輔助臨床試驗設計、患者招募和臨床試驗數(shù)據(jù)處理。

       AI 輔助臨床試驗設計主要是利用自然語言處理技術(shù)快速處理同類研究、臨床數(shù)據(jù)和監(jiān)管信息，以及讀取臨床試驗等數(shù)據(jù)。使用AI來優(yōu)化臨床試驗設計，使患者更容易參加臨床試驗，消除不必要的臨床操作負擔。AI 患者招募主要利用自然語言處理、 ML 等技術(shù)，對不同來源的受試者信息和臨床試驗方案的入組/排除標準進行識別和匹配，包括醫(yī)學資料的數(shù)字化、理解醫(yī)學資料的內(nèi)容、關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)集和模式識別、擴大受試者范圍、開發(fā)患者搜索臨床試驗的簡化工具等。AI 輔助臨床數(shù)據(jù)處理主要是利用云計算強大算力快速處理臨床數(shù)據(jù)分析并及時調(diào)整優(yōu)化整個試驗進程，提升臨床試驗風險控制能力。

       AI+新藥研發(fā)已進入快速成長期，備受業(yè)界矚目，應用AI 技術(shù)，可縮短前期研發(fā)約一半時間，使新藥研發(fā)的成功率從當前的12%提高到14%，每年為全球節(jié)約化合物篩選和臨床試驗費用約550 億美元。但其作為新興領域，也面臨著一些挑戰(zhàn)。一是生物學的復雜性，給數(shù)據(jù)獲取和AI算法設計帶來巨大挑戰(zhàn)。二是當前的 AI 算法模型只納入部分化學指標，生物學指標不完整。三是高質(zhì)量數(shù)據(jù)制約。我國的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)存在數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)體系不完整、數(shù)據(jù)標準不統(tǒng)一、數(shù)據(jù)共享機制不完善等問題。

       參考資料：

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       2、黃芳,楊紅飛,朱迅.人工智能在新藥發(fā)現(xiàn)中的應用進展[J].藥學進展,2021,45(07):502-511.

       3、劉伯炎 , 王群 , 徐俐穎 , 等 . 人工智能技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應用[J]. 中國新藥雜志 , 2020, 29(14): 1979–1986.

       4、Wong C H, Siah K W, Lo A W. Estimation of clinical trial success rates and related parameters[J]. Biostatistics, 2019, 20(2): 273–286.

       5、Hong R S, Mattei A, Sheikh A Y, et al. Novel physics-based ensemble modeling approach that utilizes 3D molecular conformation and packing to access aqueous thermodynamic solubility: a case study of orally available bromodomain and extraterminal domain inhibitor lead optimization series[J]. J Chem Inf Model, 2021, 61(3) 1412–1426.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。