阿 片類鎮(zhèn)痛藥是目前已知療效最 好的鎮(zhèn)痛藥之一，然而其便秘、耐受和成癮等毒副作用嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。近年來，隨著對(duì)阿 片受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的深入認(rèn)知和藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的不斷進(jìn)步，研究者們嘗試了許多有前景、不同于傳統(tǒng)的改造嗎啡骨架結(jié)構(gòu)的全新方法，致力于開發(fā)低毒高效的阿 片類鎮(zhèn)痛藥。

       1、偏向型 μ 受體激動(dòng)劑

       阿 片類藥物通過不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑產(chǎn)生不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)受體 (Gprotein-coupled receptor, GPCR)激活后，在其下游除了G蛋白依賴型通路外，還存在另一條由β-arrestin介導(dǎo)的信號(hào)通路，不同的配體可以不同程度地激活這兩條通路，甚至只激活其中一條，這種現(xiàn)象稱為“偏向性激活”。研究顯示，G蛋白依賴型通路主要介導(dǎo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，而β-arrestin 通路主要介導(dǎo)呼吸抑制、胃腸功能紊亂、藥物耐受等。說明若某個(gè)阿 片受體激動(dòng)劑可以偏向性激動(dòng)G蛋白信號(hào)通路，其鎮(zhèn)痛療效與毒副作用的平衡關(guān)系會(huì)更優(yōu)，這為低毒高效阿 片類鎮(zhèn)痛新藥的發(fā)現(xiàn)提供了理論基礎(chǔ)。目前，丁丙諾啡、奧賽利定和PZM21 是比較有代表性的G 蛋白偏向性激動(dòng)劑。

       丁丙諾啡是由英國(guó)Reckitt Benckiser公司基于嗎啡骨架所設(shè)計(jì)的，于 1978 年獲批上市。該藥不僅能夠有效治療急性和慢性疼痛，還可通過替代療法減輕阿 片類藥物的成癮性。丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛療效媲美嗎啡，但其呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率較嗎啡更低。奧賽利定，由美國(guó) Trevena公司于2013 年研發(fā)。在細(xì)胞水平上，該藥對(duì)G蛋白信號(hào)通路的激活能力與嗎啡相近，但招募β-arrestin 2的能力遠(yuǎn)低于嗎啡；在動(dòng)物水平上，該藥顯示出略強(qiáng)于嗎啡的鎮(zhèn)痛效力，并且不易誘發(fā)呼吸抑制。2020年，奧賽利定獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，用于中重度急性疼痛的治療，但該藥仍會(huì)引發(fā)惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng)。PZM21是首個(gè)基于阿 片受體晶體結(jié)構(gòu)所設(shè)計(jì)的 G蛋白偏向性激動(dòng)劑。在細(xì)胞水平上，其偏向性與奧賽利定不相上下；在嚙齒和靈長(zhǎng)類動(dòng)物水平上，其鎮(zhèn)痛效力與嗎啡、羥 考酮相當(dāng)且持續(xù)時(shí)間更久，并且沒有成癮性。但是，PZM21 仍未能避免便秘、耐藥等不良反應(yīng)。此外，引入苯并二氧 戊環(huán)取代 PZM21 分子結(jié)構(gòu)中的羥基，該衍生物可表現(xiàn)出比母體更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性和更大的G 蛋白信號(hào)通路偏向性。有研究通過對(duì)配體-受體復(fù)合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)的解析和對(duì)比，發(fā)現(xiàn) PZM21 和奧賽利定分別為完全不激活和部分激活 β-arrestin 信號(hào)通路，而芬太尼和嗎啡則是強(qiáng)效激活β-arrestin 信號(hào)通路，這闡釋了偏向性激動(dòng)劑招募 β-arrestin 的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，為開發(fā)低毒高效的偏向性阿 片類鎮(zhèn)痛藥夯實(shí)了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。近日，國(guó)內(nèi)關(guān)于 G 蛋白偏向性阿 片受體激動(dòng)劑的臨床研究取得重大突破。江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司的泰吉利定（產(chǎn)品開發(fā)名為 SHR8554）是一種 μ 阿 片受體的偏向性小分子激動(dòng)劑，具有良好的鎮(zhèn)痛作用、安全性和耐受性，于 2024 年 1 月 31 日獲我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，適用于腹部手術(shù)后的中重度疼痛，是國(guó)內(nèi)首 款自主研發(fā)的一類阿 片類鎮(zhèn)痛創(chuàng)新藥。綠葉制藥集團(tuán)有限公司的 G 蛋白偏向性阿 片受體激動(dòng)劑 LPM-3480392 已先后在中國(guó)和美國(guó)完成了腹部手術(shù)中重度疼痛的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（CTR20222358、NCT06204120），關(guān)于骨科手術(shù)術(shù)后中重度疼痛的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（CTR20233389）正在有序開展中。

       2、混合阿 片受體激動(dòng)劑以及 “一藥多靶”策略

       多種藥物聯(lián)用的“雞尾酒”療法，在癌癥、艾滋病和慢性疼痛等疾病治療中均取得了良好成效。研發(fā)人員基于“雞尾酒”療法提出了“一藥多靶”的多重藥理學(xué)新理念，即作用于多個(gè)靶標(biāo)的單一組分化合物，有助于平衡各靶標(biāo)活性并產(chǎn)生協(xié)同作用。在痛覺相關(guān)的受體或信號(hào)通路中，μ阿 片受體的調(diào)控效果最為顯著。因此，阿 片類“一藥多靶”策略主要是圍繞μ阿 片受體開展的。根據(jù)靶標(biāo)組合的不同，阿 片類“一藥多靶”藥物主要分為下述兩類。

       ①阿 片受體家族不同亞型之間的組合，即：除靶向激動(dòng)μ阿 片受體以外，藥物還作用于δ、κ 或 NOP 受體。研究發(fā)現(xiàn)，敲除 δ 受體可減輕 μ 受體激動(dòng)劑的成癮、耐受等副作用，以此為理論基礎(chǔ)所設(shè)計(jì)的 μ 受體激動(dòng)劑/δ 受體拮抗劑顯示出更少的不良反應(yīng)。有趣的是，μ/δ 受體雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑同樣顯示出較好的鎮(zhèn)痛潛力。此外，κ 和 NOP 受體也能夠協(xié)同調(diào)節(jié) μ 受體的生理效應(yīng)。Cebranopadol 是一款極有代表性的“一藥多靶”藥物，由美國(guó) Tris 公司開發(fā)。在細(xì)胞水平上，該藥對(duì)多個(gè)阿 片受體亞型都有較高的親和力和激動(dòng)活性（尤其是對(duì)μ和 NOP 受體），多靶點(diǎn)特性突出；在嚙齒和靈長(zhǎng)類動(dòng)物水平上，該藥的鎮(zhèn)痛效力遠(yuǎn)高于嗎啡，且不良反應(yīng)更少。目前，該藥在癌癥疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、骨關(guān)節(jié)炎引發(fā)的慢性疼痛和藥物濫用潛力評(píng)估等近10項(xiàng)臨床試驗(yàn)中均取得了良好進(jìn)展。

       ②阿 片受體與非阿 片受體的組合，除靶向激動(dòng)μ阿 片受體以外，藥物還作用于非阿 片系統(tǒng)的受體或信號(hào)通路，如神經(jīng)肽 FF（neuropeptide FF，NPFF）受體、神經(jīng)激肽受體、膽囊收縮素受體等。以 NPFF 為例，有學(xué)者以阿 片受體激動(dòng)劑 morphiceptin 和 NPFF 類似物PFRTicNH2為母體設(shè)計(jì)了多靶點(diǎn)阿 片肽藥物 MCRT，該藥顯示出強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛活性和極少的不良反應(yīng)；另有學(xué)者基于阿 片受體激動(dòng)劑和 NPFF 構(gòu)建了 DN-9 等多個(gè)多靶點(diǎn)分子，其有效性和安全性均優(yōu)于嗎啡。

       在已上市的阿 片類鎮(zhèn)痛藥中，具有“一藥多靶”特性的藥物占有很大比例，包括地佐辛和他噴 他多等十余種藥物都屬于此類。相比嗎啡等專一性 μ 阿 片受體激動(dòng)劑，多靶點(diǎn)阿 片類鎮(zhèn)痛藥的安全性普遍較好。例如地佐辛，其呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率非常低且有封頂效應(yīng)，因而備受醫(yī)患關(guān)注，占據(jù)了我國(guó)麻醉鎮(zhèn)痛藥市場(chǎng)約60% 的份額。多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)策略為安全高效的新型阿 片類鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)提供了更多可能性。

       3、外周阿 片受體激動(dòng)劑

       眾所周知，阿 片受體在腦和脊髓之外的周圍神經(jīng)系統(tǒng)有著廣泛的分布。透過血-腦屏障激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿 片受體，是阿 片類藥物發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用的關(guān)鍵，也是成癮、過度鎮(zhèn)靜等副作用的根本原因。因此，“不上頭”的外周阿 片受體激動(dòng)劑愈發(fā)受到關(guān)注。一種方法是研究本身不通過血腦屏障的藥物，該研究集中于κ 受體激動(dòng)劑，以 asimadoline (EMD61753) 為代表，但 asimadoline 在鎮(zhèn)痛方面表現(xiàn)差強(qiáng)人意，上市后主要用于腸易激綜合征。再者，可采用納米載體搭載阿 片類藥物，納米載體無法通過血腦屏障，從而達(dá)到僅激動(dòng)外周阿 片受體的作用。法國(guó)學(xué)者開發(fā)出一種裝載了亮氨酸腦啡肽 (leu-enkephalin, LENK) 的納米藥物，在動(dòng)物模型中，該藥成功的被血腦屏障阻隔，通過外周阿 片受體實(shí)現(xiàn)炎癥部位的長(zhǎng)效止痛。另外，有學(xué)者設(shè)計(jì)出僅在特定 pH 環(huán)境中起作用的阿 片受體激動(dòng)劑，而炎性組織一般為酸性環(huán)境。該類藥物以NFEPP 為代表，NFEPP 是基于芬太尼所設(shè)計(jì)的一種氟化衍生物。相比于芬太尼，該藥不僅無法跨越血-腦屏障，氟原子的修飾作用還使其只有在酸性條件下才能與外周 μ 阿 片受體結(jié)合，對(duì)呈現(xiàn)酸性微環(huán)境的病變組織實(shí)現(xiàn)靶向治療。在結(jié)腸炎小鼠模型中，該藥能夠精準(zhǔn)靶向炎癥組織，有效緩解結(jié)腸疼痛，且完全不誘發(fā)成癮、鎮(zhèn)靜、便秘等阿 片樣副作用。此外，研究人員基于 L-腦啡肽和角鯊烯的生物綴合物所開發(fā)的一種納米載體鎮(zhèn)痛藥，通過制劑手段同樣達(dá)到了不入腦而僅激活外周阿 片受體的目的。

       4、改變中樞分布動(dòng)力學(xué)的阿 片受體激動(dòng)劑

       有假說認(rèn)為 μ 受體激動(dòng)劑的成癮作用與其進(jìn)入中樞的速度有關(guān)，但鎮(zhèn)痛效果只與中樞暴露水平有關(guān)，那么開發(fā)以較低速率穿過血腦屏障的新型阿 片受體激動(dòng)劑，有可能降低成癮。NKTR-181是一種聚合物-藥物偶聯(lián)物，通過聚乙二醇側(cè)鏈 (polyethylene glycol, PEG) 來降低 μ 阿 片類激動(dòng)劑穿過血腦屏障的速度，在降低阿 片類鎮(zhèn)痛藥成癮性和濫用的同時(shí)，并具有顯著的鎮(zhèn)痛效力。目前，在腰痛和慢性非癌性痛病人中完成 3 期臨床試驗(yàn)，其治療相關(guān)不良反應(yīng) (TEAEs) 發(fā)生率為72%，最常見的不良反應(yīng)為便秘 (26%)，惡心 (12%)。遺憾的是，目前美國(guó) FDA 并沒有通過 NKTR-181的上市申請(qǐng)。

       5、內(nèi)源性阿 片肽降解酶抑制劑

       內(nèi)源性阿 片肽存在于與疼痛相關(guān)的中樞、外周神經(jīng)系統(tǒng)以及外周損傷組織中。試驗(yàn)表明在炎性痛和神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物模型中，通過抑制內(nèi)源性阿 片肽降解酶，可以增加疼痛相關(guān)部位內(nèi)源性阿 片肽的水平，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。研究較多的是雙重腦啡肽降解酶抑制劑 DENK，同時(shí)具有抑制氨基肽酶 N (aminopeptidase N, APN)和中性肽鏈內(nèi)切酶 (neutral endopeptidase, NEP) 的作用。機(jī)體接受疼痛刺激時(shí)，會(huì)內(nèi)生出腦啡肽，以達(dá)到“生理性”鎮(zhèn)痛。 DENK抑制劑通過在有大量腦啡肽及其降解酶的地方發(fā)揮作用，放大“生理性”鎮(zhèn)痛，具有一定意義上的定向作用。與嗎啡不同的是，在嚙齒動(dòng)物中給予高劑量 DENK 抑制劑，不會(huì)導(dǎo)致耐受、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、嘔吐、便秘或依賴。DENK 是一類藥物的總稱，其中，PL265 可緩解嚙齒動(dòng)物角膜炎所致的眼痛和炎癥，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

       6、抑制阿 片類藥物成癮作用的新靶點(diǎn)

       研究者對(duì)線蟲基因的900多種突變進(jìn)行測(cè)試，以觀察是否導(dǎo)致對(duì)阿 片類藥物敏感性的變化，發(fā)現(xiàn) FRPR-13 基因可能有意義。同時(shí)，在哺乳動(dòng)物中也發(fā)現(xiàn)了 FRPR-13 的同源基因，該基因編碼 GPR139 蛋白。在小鼠中，GPR139 與μ受體共表達(dá)，可抑制G蛋白耦聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。缺失 GPR139 的小鼠對(duì)嗎啡誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞和鎮(zhèn)痛的敏感性增加。當(dāng)研究人員給小鼠服用激活 GPR139 的藥物時(shí)，小鼠表現(xiàn)出更加依賴阿 片類藥物；相反，抑制、消除 GPR139 則增強(qiáng)了阿 片類藥物的止痛效果。因此， GPR139 可能是提高阿 片類藥物安全性的有效靶點(diǎn)。

       參考資料

       [1]吳鴿,林沈嫻,朱奇,等.阿 片類藥物是否窮途末路？[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2021,27(03):212-215.

       [2]賀春波,王丹,楊淑佳,等.新型阿 片類鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2024,35(17):2176-2180.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。