2025年 3 月 10 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）公司旗下 Seagen 申報(bào)的 1 類新藥 PF-08046054（注射用凍干粉針）正式獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬定開發(fā)方向?yàn)橹委熮D(zhuǎn)移性或不可切除的晚期實(shí)體瘤。公開資料顯示，PF-08046054 是輝瑞在研的一款潛在 “first-in-class”PD-L1 靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其獨(dú)特的設(shè)計(jì)和臨床表現(xiàn)引發(fā)業(yè)界廣泛關(guān)注。

　　PF-08046054 采用 MMAE 作為毒素，DAR 值設(shè)定為 4，并創(chuàng)新性地運(yùn)用蛋白酶可切割 linker。尤為突出的是，其 PD-L1 抗體相較于其他已上市的同類抗體，展現(xiàn)出更為強(qiáng)勁的內(nèi)吞作用，這為開發(fā) PD-L1 靶向 ADC 藥物提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。在 2024 年輝瑞腫瘤研發(fā)日上公布的數(shù)據(jù)顯示，PF-08046054 在頭頸鱗癌的1期臨床試驗(yàn)中取得了令人矚目的成果：uORR（未經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率）高達(dá) 50%，cORR（確認(rèn)的客觀緩解率）達(dá)到 21%。不僅如此，該藥物目前還處于與 PD-1 抗體聯(lián)用的臨床試驗(yàn)階段，有望進(jìn)一步拓展其臨床應(yīng)用范圍和治療效果。

　　2024 年 ESMO 會(huì)議期間，PF-08046054 的臨床數(shù)據(jù)再次得到更新。在針對(duì) PD-L1 陽(yáng)性實(shí)體瘤的 1 期試驗(yàn)中，82 名患者在最高劑量 1.75 mg/kg 下的響應(yīng)率達(dá)到 25%。具體到頭頸部和非小細(xì)胞肺癌患者，研究者評(píng)估的相應(yīng)劑量下的響應(yīng)率分別為 16% 和 22%。根據(jù)輝瑞公布的 2024 年 Q4 財(cái)報(bào)，PF-08046054 的研發(fā)進(jìn)程穩(wěn)步推進(jìn)，預(yù)計(jì)在 2025 年下半年，將分別在一線頭頸鱗癌和二線非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域啟動(dòng)關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)。

　　理論基礎(chǔ)

　　PD-L1（Programmed cell death 1 ligand 1），又稱為CD274或 B7-H1，是一種分子量約為 40kDa 的第一型跨膜蛋白。其與 T 細(xì)胞表面的 PD-1 結(jié)合后，能夠傳導(dǎo)免疫抑制性信號(hào)，從而抑制淋巴結(jié) CD8+ T 細(xì)胞的增殖。在腫瘤免疫微環(huán)境中，PD-1 在腫瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞上呈現(xiàn)表達(dá)狀態(tài)，而 PD-L1 則在抗原遞呈細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上表達(dá)。眾多研究表明，在許多情況下，PD-L1 的表達(dá)賦予腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的能力。當(dāng)前，阿替利珠單抗（T 藥）、度伐利尤單抗等 PD-L1 抗體藥物雖然在臨床應(yīng)用中的表現(xiàn)稍遜于 PD-1 抗體，但依然在腫瘤免疫治療領(lǐng)域占據(jù)重要地位，廣泛應(yīng)用于肺癌、黑色素瘤等多種癌癥的治療。然而，將 PD-L1 與 ADC 藥物研發(fā)聯(lián)系起來的思路卻相對(duì)較少受到關(guān)注。

　　近年來的深入研究揭示，PD-L1 對(duì)表達(dá)它的癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、干細(xì)胞特性、DNA 損傷應(yīng)答以及基因調(diào)控等多個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)過程均能產(chǎn)生顯著影響。特別值得注意的是，部分由 PD-L1 介導(dǎo)的癌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，尤其是細(xì)胞內(nèi)的 PD-L1 信號(hào)，明顯不會(huì)受到傳統(tǒng)抗 PD-L1 抗體的制約。這一發(fā)現(xiàn)意味著，開發(fā)新的靶向策略，精準(zhǔn)干預(yù)癌細(xì)胞內(nèi)的 PD-L1 信號(hào)通路，將有望成為輔助抗 PD-L1 抗體發(fā)揮更佳治療效果的重要手段。例如，利用 PD-L1 抗體促進(jìn) PD-L1 蛋白經(jīng)由內(nèi)體 - 溶酶體途徑實(shí)現(xiàn)降解，進(jìn)而減少循環(huán)回到細(xì)胞表面的 PD-L1 量，這將更有利于 PD-1/L1 抑制劑等免疫治療藥物充分發(fā)揮作用，也為 PD-L1 成為 ADC 藥物的潛在靶點(diǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

　　復(fù)宏漢霖、映恩生物奮起直追

　　PD-（L）1 抑制劑的問世無疑是腫瘤治療史上的一個(gè)重要里程碑。然而，傳統(tǒng) PD-L1 抗體藥物在臨床應(yīng)用中面臨著諸多挑戰(zhàn)，其有效率受到腫瘤異質(zhì)性以及致密腫瘤基質(zhì)導(dǎo)致的不良滲透等因素的顯著限制。因此，將 ADC 藥物與抗 PD-L1 單抗創(chuàng)新性結(jié)合，以開發(fā)出具有雙功能 PD-L1 靶向的 ADC 藥物，成為一個(gè)極具前景的研發(fā)方向。但與當(dāng)下 “扎堆” 研發(fā)的 PD-1 與 ADC 聯(lián)用方案相比，PD-L1 ADC 賽道的入局者相對(duì)較少。截至目前，全球除輝瑞的 PF-08046054 外，僅有復(fù)宏漢霖的 HLX43 以及映恩生物的 DB-1419 兩款 PD-L1 ADC 藥物處于臨床階段。

　　復(fù)宏漢霖的 HLX43 是全球第二款進(jìn)入臨床階段的 PD-L1 ADC 藥物。值得注意的是，HLX43 并非簡(jiǎn)單的 fast follow 產(chǎn)品，作為后來者，其在 linker 和 payload 的選擇上實(shí)現(xiàn)了顯著的迭代與升級(jí)。與 PF-08046054 采用傳統(tǒng)的 VC-MMAE 連接子和微管抑制劑毒素不同，HLX43 創(chuàng)新性地采用三肽連接子搭配拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑毒素。拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑在 T-DXd 等藥物中的成功應(yīng)用，初步驗(yàn)證了其在抗腫瘤療效上的優(yōu)越性。此類毒素在血液中的半衰期更短，意味著更好的安全性，同時(shí)其更強(qiáng)的膜穿透性和細(xì)胞膜親和力便于充分發(fā)揮旁觀者效應(yīng)，進(jìn)一步提升藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HLX43 在穩(wěn)定性以及對(duì)腫瘤的殺傷作用方面表現(xiàn)出更優(yōu)的特性。尤其在 PD-L1 低表達(dá)的腫瘤模型中，如肝癌模型，HLX43 展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤療效，這可能意味著其適用人群將進(jìn)一步擴(kuò)大，為更多患者帶來潛在的治療希望。近期，復(fù)宏漢霖密集啟動(dòng)了 HLX43 的 4 項(xiàng)臨床 2 期研究，分別針對(duì) HLX43 單藥治療肝細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、宮頸癌以及鼻咽癌患者，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的研發(fā)勢(shì)頭和對(duì)臨床應(yīng)用的積極探索。

　　此外，復(fù)宏漢霖還在大力探索 PD-L1 ADC 與 PD-1 單抗聯(lián)用的潛力。今年 1 月，HLX43 聯(lián)合斯魯利單抗治療晚期 / 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的 Ib/II 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已成功獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（NMPA）的批準(zhǔn)。目前，HLX43 在國(guó)內(nèi)的研發(fā)進(jìn)度已領(lǐng)先于輝瑞的 PF-08046054，其后續(xù)在臨床上的表現(xiàn)值得業(yè)界高度期待。

　　映恩生物的 DB-1419 則是一款具有潛在同類首 創(chuàng)意義的 B7-H3/PD-L1 雙抗 ADC 藥物。該藥物采用了全新的結(jié)合和內(nèi)吞機(jī)制，相較于傳統(tǒng)單抗 ADC 藥物，展現(xiàn)出更為卓越的治療效果，并能有效克服因單靶點(diǎn)表達(dá)下降而導(dǎo)致的耐藥性問題。臨床前研究表明，DB-1419 不僅能夠高效殺傷癌細(xì)胞，還能顯著激活 T 細(xì)胞，在免疫重構(gòu)模型中，DB-1419 展現(xiàn)出比單特異性 B7-H3 ADC 更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性，預(yù)示著其在臨床應(yīng)用中可能具有更廣泛的應(yīng)用前景和更好的治療效果。

　　此前，DB-1419 已經(jīng)在美國(guó)和澳大利亞順利獲批開展臨床試驗(yàn)，并成功完成了全球首例受試者給藥。近日，該產(chǎn)品也首次在中國(guó)獲得 IND（研究性新藥申請(qǐng)）批準(zhǔn)，標(biāo)志著其研發(fā)進(jìn)程在中國(guó)正式開啟，為國(guó)內(nèi)患者帶來了新的治療希望。

　　結(jié)語(yǔ)

　　目前輝瑞的 PF-08046054 已經(jīng)在初步臨床研究中展現(xiàn)出令人鼓舞的潛力，而復(fù)宏漢霖和映恩生物則通過采用 TOP1i 作為 payload 等差異化策略，在 PD-L1 ADC 賽道上奮起直追，其臨床表現(xiàn)同樣值得期待。然而，要使 PD-L1 ADC 藥物達(dá)到最 理想的效果 —— 既能充分發(fā)揮 payload 對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，又能有效阻斷 PD-1/PD-L1 信號(hào)通路，仍需在 PD-L1 抗體的工程化改造、臨床劑量的精準(zhǔn)優(yōu)化等多個(gè)方面進(jìn)行深入探索和研究，以在臨床療效與安全性之間實(shí)現(xiàn)最佳平衡，為腫瘤患者提供更為安全、有效的治療選擇。

　　參考資料：

　　1.CDE官網(wǎng)

　　2.各企業(yè)官網(wǎng)