2025年3月3日，艾伯維與 Gubra 宣布達成一項許可協(xié)議，攜手開發(fā) GUB014295 —— 一種極具潛力的用于治療肥胖癥的同類最佳長效胰淀素（amylin）類似物。此次合作標志著艾伯維正式進軍肥胖領域。
依據(jù)協(xié)議條款，艾伯維將獲得 GUB014295 在全球范圍內的開發(fā)與商業(yè)化權益。Gubra 則將收到 3.5 億美元的預付款，并有資格獲得高達 18.75 億美元的開發(fā)、商業(yè)和銷售里程碑付款，以及全球凈銷售額的分級版稅。
GUB014295 是一種特異性激活胰淀素和降鈣素受體的激動劑。作為關鍵的飽腹感激素，胰淀素能夠激活大腦信號，抑制食欲、減少食物攝入，并延遲胃排空，從而在多個環(huán)節(jié)助力體重控制。目前，GUB014295 正處于 I 期臨床試驗階段，已公布的 I 期單劑量遞增（SAD）試驗數(shù)據(jù)令人充滿期待。
在療效方面，單劑量的 GUB014295 能夠實現(xiàn)劑量依賴性的體重降低。在為期 6 周的試驗期間，高劑量組（3.5 - 6.0mg）受試者的平均體重下降約 3%，而安慰劑組受試者的體重則有所增加，約為 1%。目前，I 期多劑量遞增（MAD）試驗正在緊鑼密鼓地進行中，預計 2025 年上半年將公布中期結果，這將為該藥物的進一步研發(fā)提供更為關鍵的數(shù)據(jù)支持。
胰淀素：下一個明星減重靶點
胰淀素是一種食欲抑制劑，其在餐后能夠抑制腸胃蠕動，延緩胃排空，進而減少食欲。胰淀素的代謝調節(jié)功能主要由胰淀素受體（Amylin receptors, AMYRs）介導完成。胰淀素與胰島素共存于 β 細胞的分泌顆粒中，并與胰島素同步釋放，其水平隨著胰島素的升高和降低而變化。胰淀素能夠作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過激活特定受體來抑制食欲，從而增加飽腹感，減少能量攝入，這對于控制體重和預防肥胖具有至關重要的意義。
多項臨床前研究表明，胰淀素類似物或激動劑在動物模型中展現(xiàn)出了顯著的減重效果，這些研究為胰淀素作為肥胖癥治療靶點提供了堅實的科學依據(jù)。
胰淀素類似物被認為是 GLP-1 受體激動劑的有力替代品或補充品，有望帶來更高質量的減肥效果，并且耐受性更佳。與 GLP-1 療法相比，胰淀素類似物主要作為飽腹感信號，作用于大腦的多個區(qū)域，降低進食后的獎勵感，能夠改善減肥質量，使瘦體重相對于脂肪的損失更低，尤其對 2 型糖尿病患者更為有效，且可能比 GLP-1 更容易耐受。
胰淀素領域的其他參與者
作為肥胖治療領域領軍者的諾和諾德選擇all in胰淀素這個靶點，而還其他公司如ZAE Land、阿斯利康、禮來等在胰淀素這個靶點上亦有積極布局。
諾和諾德的CagriSema 是一種將司美格魯肽與長效胰淀素類似物 Cagrilintide 相結合的下一代療法。2024年12月20日，諾和諾德公布了CagriSema用于無糖尿病成人肥胖或合并一種或多種合并癥超重患者3期臨床試驗REDEFINE 1的研究結果。結果顯示：聯(lián)合用藥減重效果優(yōu)效于兩個單獨用藥，68周治療后，聯(lián)合組體重平均減少22.7%，而Cagrilintide和司美格魯肽及安慰劑組患者體重平均減少11.8%、16.1%、2.2%。
此外，諾和諾德還布局了一款GLP-1/胰淀素雙靶點激動劑Amycretin。Amycretin正在被開發(fā)為皮下注射（每周一次）和口服（每天一次）兩種劑型。2024年歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）年會上報道的口服Amycretin的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，接受最高劑量Amycretin治療的受試者在12周后體重降低13.1%。2025年1月24日，諾和諾德公布了皮下注射劑型Amycretin在治療肥胖或超重患者的1b/2a期臨床試驗中獲得的最新進展及結果。數(shù)據(jù)顯示，這款皮下注射藥物在36周治療后實現(xiàn)了22%的體重減輕。
除了諾和諾德，禮來公司也在積極推進其胰淀素候選藥物系列，其中最為成熟的是Eloralintide。Eloralintide（LY3841136）是禮來開發(fā)的一款胰淀素受體（AMYR）激動劑，目前正在進行肥胖治療的臨床2期研究。禮來公司還在開展另外兩項Eloralintide 和替爾泊肽的試驗，包括一項針對肥胖和超重 2 型糖尿病患者的中期研究，初步完成日期為 2026 年 6 月，以及一項針對非糖尿病患者的 I 期試驗，計劃于 2025 年 10 月完成。
與此同時，丹麥制藥公司Zealand Pharma 正在推進長效類似物 Petrelintide 的研發(fā)。Petrelintide 是一種研究中的長效胰淀素類似物，設計用于每周一次的皮下給藥。它在中性pH值下具有化學和物理穩(wěn)定性，最小化了纖維化，并允許與其他肽類共同配方。根據(jù)最新的臨床試驗結果，Petrelintide 顯示出積極的減重效果，并且具有良好的耐受性。在一項為期16周的多劑量遞增（MAD）試驗中，接受高劑量 Petrelintide 治療的參與者平均體重下降了8.6%，而安慰劑組體重僅下降了1.7%。此外，Zealand 公司還對比了 Petrelintide 與另一款胰淀素類似物 Cagrilintide (諾和諾德)、以及多個 GLP-1RA 產(chǎn)品在不同臨床試驗在第16周時的間接交叉比較，Petrelintide 表現(xiàn)出 BIC 潛力。
阿斯利康也在積極推進胰淀素候選藥物的研發(fā)，該公司將其 AZD6234 定位為 GLP-1 療法的潛在替代品或補充品。AZD6234是一種有效的胰淀素受體激動劑，對降鈣素受體活性具有選擇性。在1期劑量遞增研究中，AZD6234顯示出療效和良好的耐受性。單次2.7mg劑量后，全球隊列和日本人群隊列的平均體重分別下降1.7%和3.8%。該產(chǎn)品耐受性良好，且支持每周一次給藥。該1期數(shù)據(jù)支持研究人員啟動2b期APRICUS肥胖/超重臨床試驗。
參考來源
1. Why Obesity Drugs May Be a New Blockbuster Pharma Category. Morgan Stanley. 19, 08, 2022.
2. Müller, T. D. et al. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 2022, 21, 201–223.
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