近日，Innate Pharma宣布其在研的KIR3DL2靶向抗體lacutamab獲得了FDA的突破性療法認定（BTD），用于治療復發(fā)或難治性成人Sézary綜合征患者。這些患者此前至少接受過兩種系統(tǒng)性治療，包括mogamulizumab。這一消息為皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）的治療帶來了新的曙光。
此次突破性療法認定的授予主要基于1期研究以及2期TELLOMAK研究的積極結(jié)果。TELLOMAK研究結(jié)果顯示lacutamab在經(jīng)過大量前期治療、特別是莫格利珠（mogamulizumab）治療后的晚期Sézary綜合征患者中，展現(xiàn)出積極的療效和良好的安全性。
一、lacutamab：潛在的“first-in-class”抗體
Lacutamab是一款潛在的“first-in-class”人源化KIR3DL2靶向抗體，能夠誘導細胞毒性反應，目前正處于治療CTCL的臨床試驗階段。KIR3DL2是KIR家族的一種抑制性受體，其在正常組織中的表達受到嚴格限制，但在約65%的CTCL亞型患者中表達，尤其是在Sézary綜合征患者中，表達率可高達90%。在蕈樣肉芽腫和外周T細胞淋巴瘤患者中，其表達率約為50%。
然而，lacutamab的研發(fā)之路并非一帆風順。2023年10月，Innate在2期CTCL臨床試驗中發(fā)現(xiàn)了一例致命的噬血細胞淋巴組織細胞增多癥——這是一種嚴重的全身性炎癥綜合征。這一事件導致FDA對lacutamab的研究進行了部分擱置。幸運的是，經(jīng)過進一步分析，F(xiàn)DA在去年1月確認該死亡事件與侵襲性疾病進展有關(guān)，而非研究藥物本身。隨后，F(xiàn)DA同意解除限制，lacutamab的臨床試驗得以繼續(xù)推進。
但就在FDA解除限制兩個月后，Innate宣布放棄將抗KIR3DL2抗體作為單一療法的計劃，轉(zhuǎn)而探索其聯(lián)合治療的潛力。
二、KIR3DL2抗體：免疫治療的新靶點
殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族是一類高度多態(tài)性的分子，主要表達在NK細胞和T細胞表面，分為激活性KIRs（aKIRs）和抑制性KIRs（iKIRs）。抑制性KIRs包含2個（KIR2DL）或3個（KIR3DL）胞外Ig結(jié)構(gòu)域，賦予其HLA特異性。在惡性腫瘤中，抑制性KIRs的表達上調(diào)，而激活性KIRs的表達則下調(diào)。這種變化削弱了NK細胞的活化和抗癌活性，使腫瘤能夠逃避免疫監(jiān)視。因此，通過單克隆抗體阻斷iKIRs信號通路，有望增強NK細胞的抗腫瘤活性。目前，一些抗KIR單克隆抗體已在臨床試驗中得到應用。
三、Innate Pharma：免疫腫瘤學的先鋒
Innate Pharma總部位于法國馬賽，是一家專注于免疫腫瘤學的臨床階段生物技術(shù)公司。其創(chuàng)新策略旨在通過治療抗體和ANKET®專有平臺（基于抗體的NK細胞接合器），利用人體固有的免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。
Innate的主要產(chǎn)品組合包括用于治療晚期皮膚T細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤的lacutamab、與阿斯利康合作開發(fā)的用于治療非小細胞肺癌的monalizumab，以及用于多種腫瘤類型的ANKET多特異性NK細胞接合劑。
Innate Pharma管線
圖片來源：Innate Pharma官網(wǎng)
Innate Pharma的合作伙伴陣容強大，包括賽諾菲和阿斯利康等跨國藥企（MNC）。早在2016年，賽諾菲就與Innate簽署了一項價值4億美元的研究合作和許可協(xié)議，以開發(fā)和評估最多兩種雙特異性NK細胞接合劑，重點是激活NKp46受體。該合作的第一個項目SAR443579（IPH6101)是一種以NKp46/CD16為基礎(chǔ)、靶向CD123的NK細胞接合器，目前正處于1/2期臨床試驗階段，用于復發(fā)或難治性急性髓系白血?。≧/R AML）、B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）或高風險骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）患者。2022年7月，賽諾菲成功推進了第二個項目IPH6401/SAR'514的IND申請，這是一種靶向BCMA的NK細胞接合器，同樣基于NKp46/CD16。
2022年12月，雙方進一步擴大合作，賽諾菲從Innate的ANKET平臺獲得了靶向B7H3的NK細胞結(jié)合劑的許可，并可選擇添加最多兩個額外的靶點項目。選定候選藥物后，賽諾菲將負責所有開發(fā)、制造和商業(yè)化工作。Innate將獲得2500萬歐元的預付款，以及總計13.5億歐元的臨床前、臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，外加潛在凈銷售額的版稅。
2015年，阿斯利康與Innate開展合作，共同開發(fā)抗NKG2A抗體monalizumab。2018年10月，阿斯利康斥資超9億美元買下該藥物，其中包括1億美元的首付款和最高8.25億美元的里程碑付款。盡管monalizumab在2022年8月的頭頸癌3期臨床試驗中失敗，但其用于治療非小細胞肺癌的3期試驗仍在進行中。
此外，2023年，武田與Innate達成獨家許可協(xié)議，獲得一款未公開靶標的ADC的全球開發(fā)權(quán)，用于治療乳糜瀉。根據(jù)協(xié)議，Innate將獲得500萬美元的預付款，并根據(jù)未來的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化情況，獲得最高4.1億美元的里程碑付款，以及商品潛在凈銷售的特許權(quán)使用費。
參考文獻：
1.Cheminant M, Lhermitte L, Bruneau J, et al. KIR3DL2 contributes to the typing of acute adult T-cell leukemia and is a potential therapeutic target.2022;140(13):1522-1532.
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