12月4日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，衛(wèi)材（Eisai）申報(bào)的1類新藥E7386獲得臨床默示許可，適應(yīng)癥為聯(lián)合甲磺酸侖伐替尼膠囊治療子宮內(nèi)膜癌。E7386是一種新型口服抗癌藥物，通過抑制β-連環(huán)蛋白（b-catenin）與其轉(zhuǎn)錄共激活因子CBP的結(jié)合來調(diào)節(jié)Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，由衛(wèi)材和PRISM合作研究發(fā)現(xiàn)。通過CDE官網(wǎng)查詢可知，本次是該藥首次在中國獲批臨床。
β-連環(huán)蛋白與 CBP都是E7386的靶標(biāo)，并且一起位于 Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)的下游，調(diào)節(jié) Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)依賴的轉(zhuǎn)錄活性。E7386 也有望通過 Wnt 信號(hào)激活釋放對(duì)腫瘤浸潤性 T 細(xì)胞的抑制，并增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。單獨(dú)的 E7386 以及 E7386+抗 PD-1 抗體的組合的抗腫瘤作用已在攜帶癌癥的小鼠模型中得到證實(shí)。預(yù)計(jì)它會(huì)抑制依賴于 Wnt 信號(hào)的腫瘤生長。
在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，研究人員公布了E7386與侖伐替尼聯(lián)合療法的最新臨床研究結(jié)果。為了確定E7386聯(lián)合侖伐替尼在開放標(biāo)簽1b期研究中的推薦劑量，衛(wèi)材對(duì)鉑類化療和抗PD-(L)1免疫治療后進(jìn)展的晚期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行了擴(kuò)展隊(duì)列研究。研究表明，截止到2024年3月7日，16例患者中，31%（5例）的患者表現(xiàn)出確診的部分緩解（腫瘤大小減小30%），31%（5例）的患者表現(xiàn)出病情穩(wěn)定（腫瘤大小-30% ~ +20%）。研究人員認(rèn)為，這些結(jié)果證實(shí)了E7386+侖伐替尼具有良好的初步抗腫瘤活性，并且具有可控的安全性。
根據(jù)衛(wèi)材官網(wǎng)，E7386在國際范圍內(nèi)處于1/2期臨床研究階段，擬開發(fā)用于單藥治療實(shí)體瘤、聯(lián)合帕博利珠單抗治療實(shí)體瘤、聯(lián)合侖伐替尼治療實(shí)體瘤。本次該藥在中國獲批臨床，意味著其即將在中國進(jìn)入臨床研究階段。
Wnt/β-catenin信號(hào)通路
Wnt信號(hào)通路是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，目前認(rèn)為它包括三個(gè)分支：經(jīng)典Wnt信號(hào)通路、Wnt/PCP通路和Wnt/Ca2+通路。其中，最著名的 Wnt 信號(hào)通路是 Wnt / β-連環(huán)蛋白通路。β-連環(huán)蛋白作為 Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)的介質(zhì)誘導(dǎo)基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。β-連環(huán)蛋白與RAS、P53和MYC 一起被稱為"癌癥四大"，被認(rèn)為是難以開發(fā)成藥物發(fā)現(xiàn)的不可成藥靶點(diǎn)之一。該通路的異常激活與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，如結(jié)腸直腸癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤和乳腺癌等
當(dāng)Wnt配體不存在時(shí)，β-catenin發(fā)生磷酸化后被降解。當(dāng)Wnt配體存在時(shí)，β-catenin不會(huì)被降解，細(xì)胞內(nèi)β-catenin的分布將發(fā)生改變，β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核并在核內(nèi)蓄積，由于β-catenin缺乏與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF家族引導(dǎo)β-catenin到特定的DNA位點(diǎn)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的作用，最終激活Wnt通路下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，比如c-myc，cyclin D1和Bcl-w等，其中許多基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
當(dāng)然，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路也是許多非癌癥疾病的治療靶點(diǎn)，通常通過抑制 Wnt 信號(hào)和 β-catenin 活性來實(shí)現(xiàn)。比如，Adavivint 被證明可有效緩解嚴(yán)重癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎 (OA) 疼痛。
β-Catenin抑制劑研究進(jìn)展
目前，針對(duì)β-catenin的抑制劑大都致力于尋找能夠拮抗β-catenin與其他蛋白質(zhì)互作的藥物，目前已報(bào)道了多種抑制劑。
靶向β-catenin/TCF轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的抑制劑：主要針對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游，如轉(zhuǎn)錄復(fù)合體和共激活因子，KYA1797K/KY1220 通過使β-catenin和 Ras不穩(wěn)定而發(fā)揮作用。如天然化合物PKF115-584，已被鑒定為破壞β-連環(huán)蛋白/TCF 復(fù)合物的相互作用，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖。在黑色素瘤小鼠模型中，PKF115-584恢復(fù)了被β-連環(huán)蛋白激活抑制的免疫能力。
CBP/β-Catenin抑制劑：CBP(Cyclic AMP response element-binding protein)是一種細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，在轉(zhuǎn)錄過程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，它作為一種輔酶與β-catenin結(jié)合，它們的結(jié)合部位與TCF/β-catenin不同。PRI-724是一種新型的 CBP/β-catenin抑制劑，它可抑制β-catenin和CBP之間的相互作用。PRI-724被磷酸化后，可在體內(nèi)迅速水解為其活性形式C-82。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，PRI-724能夠誘導(dǎo) CSCs分化，增加CSCs對(duì)靶向藥物的敏感性；其與吉西他濱聯(lián)用治療胰腺癌具有一定的效果。
β-Catenin/BCL9抑制劑: BCL9是一種復(fù)合物，在那些存在異常Wnt/β-catenin信號(hào)的癌癥中驅(qū)動(dòng)癌基因表達(dá)。ST316是一種針對(duì)β-catenin與其共激活因子BCL9相互作用的肽拮抗劑。ST316可以阻止癌細(xì)胞中由BCL9驅(qū)動(dòng)的β-catenin的核定位，并抑制Wnt增強(qiáng)體（enhanceosome）復(fù)合物的形成，破壞這些相互作用可以選擇性地抑制那些負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移潛能的致癌Wnt通路相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，以及負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境免疫抑制的基因轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。
結(jié)語
近30年來，Wnt/β-catenin信號(hào)通路作為藥物研發(fā)的潛力股。盡管相關(guān)靶向藥物也在臨床前與臨床實(shí)驗(yàn)中初步呈現(xiàn)出良好的療效，但目前還沒有獲批的靶向Wnt/β-catenin通路的藥物。此外，Wnt/β-catenin信號(hào)通路尚存未知的機(jī)制和調(diào)控因子，靶向療法亦面臨著潛在風(fēng)險(xiǎn)。相信隨著對(duì)Wnt/β-catenin通路機(jī)制的深入探索，及其在正常生理和病理生理中作用的研究，Wnt/β-catenin通路的安全靶向治療最終將得以實(shí)現(xiàn)。
參考來源
1.CDE官網(wǎng)
2.Chao G , Wang Y , Broaddus R , et al. Exon3 mutations of CTNNB1 drive tumorigenesis: A Review[J]. Oncotarget, 2017,9(4):5492.
3.Liu C , Takada K , Zhu D . Targeting Wnt/β-Catenin Pathway for Drug Therapy[J]. Medicine inDrug Discovery, 2020:100066.
4.Ikeda, Masafumi, et al. A phase 1b study of E7386, a CREB-binding protein (CBP)/β-catenin interaction inhibitor, in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. 2023 ASCO Abtrast 4075.
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