近日，金賽藥業(yè)申報(bào)的1類新藥GenSci128片在中國獲批臨床，擬開發(fā)治療攜帶TP53 Y220C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。根據(jù)公告，這是一款是針對(duì)TP53 Y220C突變的選擇性重激活劑。本次為該產(chǎn)品首次在中國獲批IND。
GenSci128 屬治療用化藥1類新藥，是針對(duì)TP53 Y220C突變的選擇性重激活劑，旨在選擇性地與TP53 Y220C突變蛋白的口袋結(jié)合，從而恢復(fù) TP53 Y220C突變蛋白的正常構(gòu)象，增加穩(wěn)定性，恢復(fù)轉(zhuǎn)錄和抑制腫瘤的功能。臨床前數(shù)據(jù)表明 GenSci128 片具有較好的療效和安全性。
難以成藥的P53
抑癌基因 p53 的基因突變在腫瘤患者中非常常見，其發(fā)生率超過了 50%。而這些突變中，大多數(shù)屬于錯(cuò)義突變類型。這種錯(cuò)義突變會(huì)產(chǎn)生一系列嚴(yán)重后果，最顯著的便是導(dǎo)致功能失調(diào)的 p53 蛋白在腫瘤組織中大量積聚。這些突變體不但喪失了原本正常的抑癌功能，反而獲得了致癌活性，即所謂的致癌功能獲得(GOF)活性。這一變化會(huì)極大地加劇癌細(xì)胞的惡性特性，比如顯著提升癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，使其能夠更輕易地?cái)U(kuò)散到身體其他部位；同時(shí)也會(huì)增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性，導(dǎo)致常規(guī)治療手段難以奏效。
隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)有力地表明，腫瘤中突變體 p53 的穩(wěn)定存在對(duì)于其致癌活性的維持起著至關(guān)重要的作用。相反，若能夠通過某種方式實(shí)現(xiàn)突變體 p53 的耗竭，那么癌細(xì)胞的惡性特性將會(huì)得到有效減弱。正因?yàn)槿绱?，突變?p53 以其在癌癥發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵角色以及在干預(yù)癌癥進(jìn)程中的潛在價(jià)值，成為了癌癥治療領(lǐng)域極具吸引力的成藥靶點(diǎn)。
p53是與RAS、MYC齊名的三大不可成藥靶點(diǎn)之一，因?yàn)閜53蛋白的表面光滑，沒有合適的口袋能夠與化合物結(jié)合，這使得p53很難成藥。因此，許多藥企選擇通過抑制p53與其他蛋白的結(jié)合來恢復(fù)p53的功能。TP53 Y220C是一種熱點(diǎn)功能喪失突變，發(fā)生在約 1% 的實(shí)體瘤中。p53-Y220C 再激活劑用于恢復(fù) p53 功能代表了這種突變患者的有前途的治療策略。
入局者寡
目前全球每年新發(fā)癌癥病例超過1900萬，隨著人口老齡化加劇，世衛(wèi)組織預(yù)計(jì)2050年全球?qū)⒂?500萬癌癥病例，由于全球一半的癌癥患者都帶有p53突變，因此每年能夠使用p53激活劑的潛在患者將達(dá)到1750萬人。帶有p53 Y200C突變的患者占所有實(shí)體瘤患者的1%，預(yù)計(jì)每年全球新發(fā)攜帶p53 Y220C的癌癥患者10萬人以上。由于成藥難度大，全球僅兩款藥物進(jìn)入早期臨床階段，國內(nèi)加科思領(lǐng)跑。
p53激活劑研發(fā)的領(lǐng)頭羊是美國公司PMV，該公司的Rezatapopt是最先進(jìn)入臨床的同靶點(diǎn)項(xiàng)目。Rezatapopt旨在選擇性地結(jié)合TP53 Y220C突變蛋白中存在的縫隙，并恢復(fù)p53野生型（正常）構(gòu)象和轉(zhuǎn)錄活性，從而產(chǎn)生有效的臨床前抗腫瘤活性。此前，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Rezatapopt快速通道資格，用于治療具有TP53 Y220C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。2024年第55屆婦科腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（SGO）公布的數(shù)據(jù)顯示，新靶向藥物Rezatapopt (PC14586) 治療攜帶TP53 Y220C 突變的實(shí)體瘤患者效果顯著。具體數(shù)據(jù)為，Rezatapopt治療具有TP53 Y220C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者（包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌和子宮內(nèi)膜癌等）的客觀緩解率為38%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為7個(gè)月。這也說明，p53激活劑在未來很有可能成為一個(gè)泛瘤種抗癌藥，Rezatapopt目前處于臨床1/2期，值得持續(xù)關(guān)注。
JAB-30355是加科思藥業(yè)在研的一種用于治療攜帶p53 Y220C突變的實(shí)體瘤患者的口服生物活性小分子激活劑，是國內(nèi)目前研發(fā)進(jìn)展最快的，也處于臨床1/2期。在2024年美國癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，JAB-30355 以劑量依賴性方式有效恢復(fù)了野生型 p53 樣結(jié)構(gòu)并增強(qiáng)了p53-Y220C的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。此外，JAB-30355 顯著增強(qiáng)了 p53-Y220C 的 DNA 結(jié)合活性，隨后增加了 p53 靶基因的表達(dá)，如 CDKN1A、MDM2 和 PUMA。JAB-30355 抑制多個(gè) TP53 Y220C 突變癌細(xì)胞系的細(xì)胞活力，IC50秒范圍為 0.2 至 0.7 μM，對(duì) TP53 野生型細(xì)胞表現(xiàn)出良好的選擇性。2024年3月，JAB-30355在美國獲批新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，目前正在中國招募晚期腫瘤患者。
結(jié)語
金賽藥業(yè)的突破性進(jìn)展，不僅代表中國創(chuàng)新藥企在國際前沿靶點(diǎn)的競爭力提升，更預(yù)示著p53這一"不可成藥"靶點(diǎn)正在從科學(xué)概念走向臨床現(xiàn)實(shí)。隨著多款產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的逐步讀出，Y220C激活劑有望成為繼PARP抑制劑后又一改變腫瘤治療格局的創(chuàng)新品類。
未來，如何通過生物標(biāo)志物開發(fā)實(shí)現(xiàn)患者精準(zhǔn)分層、如何克服長期用藥可能引發(fā)的耐藥問題，將成為決定這一賽道成敗的關(guān)鍵?？梢灶A(yù)見的是，這場圍繞p53的科研競賽，正在為腫瘤治療帶來前所未有的希望之光。
參考資料：
1.Rezatapopt Revolutionizes Research Directions in TP53-Mutated Solid Tumors
2.Baugh, Evan H et al. “Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers?.” Cell death and differentiation vol. 25,1 (2018): 154-160. doi:10.1038/cdd.2017.180.
3.Gencel-Augusto J , Lozano G . p53 tetramerization: at the center of the dominant-negative effect of mutant p53[J]. Genes & Development, 2020, 34(17-18):1128-1146.
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