在環(huán)肽中，除了上文簡述的抗癌、抗細(xì)菌和抗真菌活性，環(huán)肽還具有抗炎、抗病毒以及其他藥物活性。

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       4、抗炎環(huán)肽

       研究表明，環(huán)肽因其獨(dú)特的生物活性和穩(wěn)定性，正成為治療炎癥性疾病的有力候選者。Flaxseed linusorbs（FLs）是從亞麻籽油中提取的環(huán)肽，已顯示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的 RAW 264.7 細(xì)胞中，F(xiàn)Ls 可通過靶向抑制 TLR4 的激活來抑制 NF-κB/MAPK 信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，可顯著抑制炎癥細(xì)胞因子（即TNF-α、 IL-1β和 IL-6）和炎癥介質(zhì)蛋白（即 iNOS 和Cox-2）的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。大環(huán)化合物 X15856是一種新型六環(huán)肽的類肽混合物，其在 LPS 刺激的 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中具有抗炎作用，在LPS 處理的 BV2 小膠質(zhì)細(xì)胞中能顯著抑制IL-6、TNF-α、c-c 基序趨化因子配體2（CCL2）、CCL3、C-X-C 基序趨化因子配體 2（CXCL2）和 CXCL10 的表達(dá)和釋放。該化合物的抗炎作用部分可以通過調(diào)節(jié) p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 p42/44 MAPK（ERK1/2）、蛋白激酶 C（PKC）和核因子（NF）-κB 的磷酸化來解釋。

       5、抗病毒環(huán)肽

       目前已經(jīng)上市的抗病毒類環(huán)肽藥物有帕利瑞韋（paritaprevir）、格拉瑞韋（grazoprevir）、伏西瑞韋（voxilaprevir）。這三種藥物都主要用于治療慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，特別是針對(duì)基因型 1的 HCV 感染。三者都是通過抑制 HCV 的蛋白酶（特別是 NS3/4A 蛋白酶）來發(fā)揮抗病毒作用。NS3/4A蛋白酶在 HCV 的多蛋白加工和病毒復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用，因此抑制該酶可以阻斷病毒的復(fù)制。

       環(huán)肽藥物與其他抗病毒藥物相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)，已成為目前新藥研發(fā)的一種新趨勢(shì)。Aspergillipeptide D是從真菌曲霉屬（Aspergillus sp.）的培養(yǎng)液中分離出來的一種環(huán)狀五肽， 其對(duì)Vero 細(xì)胞系（IC₅₀= 9.5 μmol/L）的非細(xì)胞毒性濃度下，對(duì) 1型單純皰疹病毒（HSV-1）表現(xiàn)出良好的抗病毒活性。它還顯示出對(duì) HSV-1-106 和HSV-1-153（對(duì)阿昔洛韋有抗藥性的臨床分離株）具有近 50%的抗病毒活性。在深海衍生的真菌菌株Simplicillium中分離的環(huán)肽 Simplicilliumtides J 對(duì)Aspergillus versicolor和Curvularia australiensis表現(xiàn)出顯著的抗真菌活性和抗 HSV-1 作用，IC₅₀值分別為14.0、16.7 和15.6 μmol/L。Simplicilliumtides K 是從深海來源的菌株Simplicillium obclavatum EIODSF 020.87 中發(fā)現(xiàn)的，它對(duì) HSV-1 表現(xiàn)出有效的抗病毒活性，IC₅₀值為14.0 μmol/L。

       還有研究報(bào)道了流感病毒包膜蛋白血凝素相結(jié)合的一類環(huán)肽- iHA的開發(fā)。在所研究的 28 種iHA 中，iHA-24 和iHA-100 對(duì)體外多種甲型流感病毒復(fù)制具有抑制作用。特別是 iHA-100，它能通過結(jié)合血凝素的活性區(qū)域，對(duì)血凝素介導(dǎo)的吸附和膜融合過程展現(xiàn)出雙重抑制作用。在小鼠和食蟹獼猴的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，iHA-100 環(huán)肽展現(xiàn)出了顯著的抑制高致病性流感病毒增殖的能力，并能有效預(yù)防感染后期可能導(dǎo)致的嚴(yán)重肺炎。還有研究報(bào)道根據(jù)雉雞抗菌素（pheasant cathelicidin）的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)并合成了一系列肽類物質(zhì)。研究結(jié)果表明，在這些設(shè)計(jì)的肽類物質(zhì)中，Pc-4 與Pc-5 展現(xiàn)出了對(duì) H1N1 病毒復(fù)制的顯著抑制效果。 Pc-5 能夠強(qiáng)力誘導(dǎo) I型干擾素生成及干擾素誘導(dǎo)基因的表達(dá)，這一新發(fā)現(xiàn)凸顯了 Pc-5 作為治療 H1N1 病毒感染的新型候選藥物的巨大潛力和價(jià)值。

       6、其他生物活性環(huán)肽

       近年來，許多具有其他生物活性的環(huán)肽也被報(bào)道。例如，伏環(huán)孢素（voclosporin）是環(huán)孢素的一種衍生物，當(dāng)前被視為一種極具潛力的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。它通過抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，進(jìn)而阻斷白細(xì)胞介素-2 的表達(dá)，抑制 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而穩(wěn)定腎臟足細(xì)胞。相較于傳統(tǒng)的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，伏環(huán)孢素展現(xiàn)出了更為可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性（可能無須進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)），具有更強(qiáng)的效力（相較于環(huán)孢素 A）以及更優(yōu)的代謝特征。

       肢端肥大癥是一種罕見且診斷困難的疾病，95%以上的病例是由生長激素（GH）分泌的垂體腺瘤引起。生長抑素受體配體（SRL）是目前治療肢端肥大癥的一線用藥，可以使 40%～70%患者GH和IGF -1 水平正常，并能改善肢端肥大癥患者高血糖、高血壓、心功能不全等并發(fā)癥。第一代 SRL 包括奧曲肽（octreotide）、奧曲肽長效緩釋劑和蘭瑞肽（lanreotide），第二代 SRL 為帕瑞肽（pasireotide）。生長抑素（somatostatin）是一種含二硫鍵的 14 肽環(huán)肽，對(duì)受體活性強(qiáng)且親和力高，但血漿半衰期極短（<3 min）。通過骨架環(huán)化（如二硫鍵、酰胺鍵）優(yōu)化，得到的一代類似物奧曲肽和蘭瑞肽（八肽），均縮小了骨架環(huán)大小并保留了關(guān)鍵藥效團(tuán)。奧曲肽于 1988 年上市，用于治療肢端肥大癥，半衰期提升至約 100 min，較生長抑素提高 33 倍。蘭瑞肽于 1990 年在歐洲上市，2007 年獲 FDA 批準(zhǔn)，同樣用于治療肢端肥大癥，活性更強(qiáng)且作用持久，給藥頻率低至每 2周或每月一次。二代類似物帕瑞肽進(jìn)一步縮小骨架環(huán)，保留關(guān)鍵藥效團(tuán)并引入脯氨酸頭尾酰胺鍵關(guān)環(huán)，增強(qiáng)分子剛性。該藥物于 2012 年獲 EMA 和FDA 批準(zhǔn)用于治療庫欣病，2014 年再獲 FDA 批準(zhǔn)用于肢端肥大癥治療，帕瑞肽與靶點(diǎn)的結(jié)合親和力超越一代類似物。

       α-促黑色素激素（afamelanotide）是一種由前黑素皮質(zhì)素蛋白水解產(chǎn)生的線性 13 肽衍生物，對(duì)皮膚色素沉著調(diào)節(jié)具有關(guān)鍵作用。然而，由于其易受蛋白酶水解影響，體內(nèi)半衰期較短。通過構(gòu)效關(guān)系研究，確定了調(diào)節(jié)皮膚色素沉著及其他促黑色素激素功能的關(guān)鍵藥效（His-Phe-Arg-Trp）。基于這一發(fā)現(xiàn)，通過賴氨酸與天門冬氨酸側(cè)鏈的內(nèi)酰胺橋合成了布美蘭肽（bremelanotide），以及利用半胱氨酸側(cè)鏈間的二硫鍵橋合成了司美諾肽（setmelanotide）。其中，布美蘭肽作為一種非選擇性黑皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，主要作用于 GPCRs 家族的 MC3 和MC4 受體，于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療絕經(jīng)前女性的全身性性欲減退癥，其半衰期達(dá)到 2.7 h。司美諾肽于 2020 年被 FDA 批準(zhǔn)用于治療罕見遺傳性肥胖癥，可優(yōu)先激動(dòng) GPCR 受體-MC4R，可有效減輕由 POMC、PCSK1 或LEPR 缺乏導(dǎo)致的個(gè)體肥胖，這三種蛋白的基因變異會(huì)損傷 MC4R 通路（負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)饑餓和能量消耗）。

       Pentaminomycin A和B 是從鏈霉菌屬菌種的培養(yǎng)物中獲得了兩個(gè)環(huán)狀肽。Pentaminomycin A 通過減緩酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1（TRP-1）和酪氨酸酶相關(guān)蛋白 2（TRP-2）等黑色素生成酶的表達(dá)來抑制α-MSH 刺激的黑色素的合成。Anabaenopeptins 1是從波羅的海藍(lán)藻提取物中提取的具有生物活性的環(huán)狀六肽，該物質(zhì)包含Dolichospermum spp.（10%）、Aphanizomenon flos-aquae（40%）和Nodularia spumigena（50%）。它們均對(duì)蛋白質(zhì)磷酸酶 1和羧肽酶 A表現(xiàn)出抑制作用，但對(duì)胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶沒有抑制作用。Peginesatide是FDA 近年來批準(zhǔn)上市的第一個(gè)從頭開發(fā)的藥物，該藥用于治療無法使用促紅細(xì)胞生成素所導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血。另有研究中通過針對(duì)紅細(xì)胞生成素的噬菌體逐級(jí)篩選而發(fā)現(xiàn)的受體。然后將其與聚乙二醇（PEG）發(fā)生二聚，從而增加血液中的親和力、效力和循環(huán)時(shí)間，但是遇到臨床試驗(yàn)中的許多問題，在批準(zhǔn)一年后自愿退出市場(chǎng)。除這些化合物外，最近還報(bào)道了許多其他生物活性環(huán)肽。例如，環(huán)亞麻肽（CL）除了具有抗瘧和免疫抑制作用之外，還具有破骨細(xì)胞分化抑制活性。該小組利用 TRAP 活性作為破骨細(xì)胞分化的指標(biāo)，篩選了在先前的植物化學(xué)研究中分離出的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，環(huán)亞麻肽所顯示出的破骨細(xì)胞分化抑制活性能力明顯強(qiáng)于陽性對(duì)照。新型環(huán)肽蛋白模擬物 c(MyD 4-4)可抑制TLR 配體的炎性反應(yīng)以及對(duì) NF-κB 進(jìn)行激活。該種環(huán)肽可以特異性地阻斷髓樣分化因子（MyD88），防止 MyD88 二聚化，以及降低小鼠多發(fā)性硬化癥。

       參考資料

       [1]陳恩奇,馬惠鐘,王昱壁,等.環(huán)肽在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2025,60(05):1390-1406.

       [2]董家瀟,宋亞紅,李修政,等.環(huán)肽的結(jié)構(gòu)多樣性及藥理作用[J].河北醫(yī)藥,2022,44(19):3009-3013+3019.      

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。