胰 腺癌是常見的惡性程度很高的消化道腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，死亡率已躍居所有腫瘤的前5位。數(shù)據(jù)顯示，我國的胰 腺癌發(fā)病和死亡分別位居惡性腫瘤的第10位和第6位，且其發(fā)病率和死亡率在不同年齡、性別及城鄉(xiāng)地區(qū)存在明顯差異。
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目前，手術(shù)根治性切除是胰 腺癌最有效的治療方式，但由于胰 腺和周圍器官及血管關(guān)系密切，80%的初診患者因為局部進展和遠端轉(zhuǎn)移，已失去根治性手術(shù)的機會，即使能夠手術(shù)切除，患者的中位生存時間也不足2年。其中以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案是胰 腺癌的臨床一線用藥，但近年來涌現(xiàn)的抗胰 腺癌靶向治療藥物、免疫治療藥物和傳統(tǒng)的中醫(yī)藥也取得了令人欣喜的效果，治療模式也從單一治療手段發(fā)展到綜合性多學(xué)科治療。
吉西他濱是一種新型的人工合成嘧啶核苷類似物，可通過抑制 DNA 連接而抑制腫瘤細胞的復(fù)制，已成為目前胰 腺癌化療的一線藥物。但吉西他濱單獨化療的有效率低于15%，在改善胰 腺癌死亡率方面效果有限，以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療策略成為當(dāng)前的研究重點方向之一。研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療有效率可達48%，可有效延長患者的中位生存期；TH-302 是一種可以通過缺氧被激活的活性化合物，在胰 腺癌的治療中具有一定的應(yīng)用開發(fā)前景，研究表明，TH-302 聯(lián)合吉西他濱可延長轉(zhuǎn)移性胰 腺癌患者的生存期，與單獨化療相比，兩者聯(lián)合顯著改善了患者的無進展生存、腫瘤反應(yīng)和CA19-9陽性反應(yīng)率?？傊熕幬镌谔岣呋颊呱嫫诜矫娴淖饔糜邢?，同時存在諸多不良反應(yīng)，對改善患者的生活質(zhì)量方面效果不佳。因此，尋找開發(fā)新的胰 腺癌干預(yù)手段，提高藥物的抗腫瘤效果，是當(dāng)前胰 腺癌治療領(lǐng)域的迫切需求和主要任務(wù)。
靶向治療藥物是利用腫瘤細胞表面的特異性抗原或受體、腫瘤細胞異常的信號傳導(dǎo)和代謝途徑等為靶點開發(fā)的藥物，進而達到準(zhǔn)確、高效地抑制腫瘤細胞增殖和誘導(dǎo)細胞凋亡的目的。靶向藥物可分為抗體藥物和小分子的激酶抑制劑，具有藥效好和副作用小的特點，為腫瘤患者的治療帶來了曙光。近年來，隨著對胰 腺癌細胞生物學(xué)行為的理解加深及其細胞分子學(xué)機制的掌握，分子靶向藥物已經(jīng)成為治療胰 腺癌新的方法。FDA 已授予靶向腫瘤干細胞的 BBI608 針對胰 腺癌的孤兒藥地位，其總的疾病控制率高達73%。目前針對胰 腺癌的藥物研發(fā)靶點主要有表皮生長因子受體 EGFR、血管內(nèi)皮生長因子 VEGF、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子信號通路、胰島素樣生長因子、熱休克蛋白 HSP90、缺氧誘導(dǎo)因子 HIF-1α 和腫瘤微環(huán)境等。
隨著胰 腺癌生物學(xué)研究的持續(xù)深入，新的關(guān)鍵調(diào)控靶點和調(diào)控通路被不斷地發(fā)現(xiàn)，一系列新興的小分子靶向抑制劑和抗體藥物相繼問世，為胰 腺癌的靶向治療策略的開發(fā)和優(yōu)化奠定了基礎(chǔ) 。PI3K/AKT/mTOR 通路可以產(chǎn)生復(fù)雜的促有絲分裂級聯(lián)反應(yīng)，在腫瘤增殖和存活中發(fā)揮重要作用，并且在 Ras 下游發(fā)揮作用。靶向藥物在胰 腺癌的治療中仍有潛力可以發(fā)掘，明確驅(qū)動胰 腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵信號傳統(tǒng)中心，篩選獲得針對特定生物標(biāo)志物的靶向抑制劑將是胰 腺癌藥物開發(fā)的方向和關(guān)鍵。
免疫治療作為新興的腫瘤治療手段，以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在黑色素瘤等多種惡性腫瘤治療中取得了良好的臨床療效，為免疫治療在胰 腺癌等其他腫瘤中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。免疫療法能喚起胰 腺癌患者機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，起到治療的效果，很有可能成為治療胰 腺癌的手段。但1項關(guān)于 PD-L1 單抗治療胰 腺癌的臨床實驗結(jié)果表明，單一免疫檢查點抑制劑在胰 腺癌中的治療效果不明顯，PD-L1 抗體單獨使用不能改善患者的客觀緩解率，且有39%患者出現(xiàn)藥物免疫因素相關(guān)的不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，胰 腺癌的免疫抑制微環(huán)境是高度異質(zhì)性的，腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓源性抑制細胞等大量免疫抑制細胞的存在阻礙正常效應(yīng) T 細胞增殖和應(yīng)答在胰 腺癌組織中的積累，同時豐富的間質(zhì)細胞和致密的胰 腺結(jié)蹄組織在一定程度上也起到了免疫屏障作用，隱藏胰 腺癌中的免疫靶點，影響胰 腺癌的免疫治療效果。雖然單獨免疫療法在胰 腺癌中的收效甚微，但免疫調(diào)節(jié)劑治療、**治療、過繼免疫治療和免疫檢查點抑制劑等免疫療法與其他治療方法的聯(lián)用在胰 腺癌中取得了一定的效果，是胰 腺癌治療發(fā)展的重要方向之一。雖然胰 腺癌的免疫治療困難重重，迄今為止未能篩選獲得有效的胰 腺癌免疫治療藥物，但是，免疫治療仍是未來胰 腺癌治療的突破熱點之一。胰 腺癌的免疫治療效果差與微環(huán)境中免疫抑制細胞增多、免疫細胞失活和低腫瘤突變負荷密切相關(guān)，篩選開發(fā)新的藥物提高T細胞功能，去除胰 腺癌的免疫抑制、免疫聯(lián)合治療是未來免疫治療的主要研究方向，有望為胰 腺癌治療帶來新的希望。
胰 腺癌是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，病程進展快，患者預(yù)后差，早期病情隱匿，手術(shù)切除率低，化療有效率差。多學(xué)科的綜合治療逐步成為胰 腺癌的首選診療模式，是提高胰 腺癌整體治療效果的有效手段。臨床對胰 腺癌治療的藥物需求迫切，但目前尚未開發(fā)出胰 腺癌的特效治療藥物和策略。吉西他濱仍是胰 腺癌患者一線化療的基礎(chǔ)，但2018 年 ASCO 會議報道，使用改良型 FOLFIRINOX 的臨床給藥方案，非轉(zhuǎn)移性胰 腺導(dǎo)管腺癌患者的總生存期中位數(shù)可達54.5個月，預(yù)計5年的生存率可升至 50%，有效完善了胰 腺癌輔的助治療方案。針對 EGFR， VEGF， KRAS 等開發(fā)的靶向藥物和以免疫檢查點抑制劑、**和 CART 為主的免疫療法在胰 腺癌的治療方面也進行了相關(guān)探索，但目前為止尚未取得顯著進展，總體的治療效果不理想。
2019年ASCO大會上，阿斯利康（AstraZeneca）和默克公司（Merck）發(fā)布了他們的PARP抑制劑Lynparza在胰 腺癌中的新數(shù)據(jù)。在攜帶BRCA突變晚期胰 腺癌患者中進行的第3階段POLO試驗發(fā)現(xiàn)，Lynparza作用后患者的無進展生存期為7.4個月，幾乎是安慰劑組3.8個月的兩倍。大約5％至6％的胰 腺癌是由一種或兩種BRCA基因突變引起的，這些基因通常與卵巢癌和乳腺癌相關(guān)，但在很多腫瘤中都能觀察到。AZ的腫瘤學(xué)研發(fā)負責(zé)人JoséBaselga表示，該公司將"盡快"向監(jiān)管機構(gòu)提交結(jié)果，可能為Lynparza在卵巢癌和乳腺癌之外，開辟第三個適應(yīng)癥。
參考文獻：
[1]方昀，來夢茹，葛宇清，張光霽，程汝濱．胰 腺癌藥物治療的現(xiàn)狀與展望[J/OL]．中國中藥雜志. https://doi.org/10.19540/j.cnki.cjcmm.20190104.002
[2]http://www.pmlive.com/pharma_news/az_reports_stellar_results_for_lynparza_in_pancreatic_cancer_1289652
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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