ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一種受體酪氨酸激酶的編碼基因。1987年ROS1基因在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的細(xì)胞株中被發(fā)現(xiàn)，并于2007年首次在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者樣本和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)ROS1融合，陽性率1%—2%。雖然ROS1基因融合在非小細(xì)胞肺癌患者中占比僅為1％-2％，但肺癌的高發(fā)病率意味著，受ROS1融合影響的該類患者數(shù)量更多，因此ROS1融合最常見于非小細(xì)胞肺癌。ROS1作為肺癌驅(qū)動(dòng)基因，已經(jīng)被證實(shí)為非常有潛力的非小細(xì)胞肺癌治療靶點(diǎn)，吸引了國內(nèi)外眾多藥企入局，如輝瑞、施貴寶、羅氏等MNC和正大天晴、信達(dá)、再鼎等國內(nèi)企業(yè)。

       ROS1市場(chǎng)潛力釋放

       目前至少有55種ROS1融合形式在成人和兒童的多種癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)，如惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，結(jié)腸直腸癌、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤等。

       不同腫瘤中的ROS1融合蛋白

       ROS1融合基因在NSCLC中的發(fā)生率大約為2%-3%，多以染色體間重排為主，常見于年輕人、不吸煙的肺腺癌患者。

       2020年全球最 新數(shù)據(jù)顯示，中國約有82萬新發(fā)肺癌患者，其中85%為非小細(xì)胞癌。以2%-3%患病率計(jì)，國內(nèi)每年ROS1基因重排患者規(guī)模在2萬人左右，再加上其他腫瘤ROSI重排患者，預(yù)計(jì)未來市場(chǎng)規(guī)模大概率會(huì)高于10億元。

       市場(chǎng)規(guī)模巨大，而當(dāng)前國內(nèi)獲批用于ROS1基因重排的治療藥物，僅有克唑替尼和恩曲替尼這兩款。雖然療效確切，但大部分患者在現(xiàn)有藥物治療一段時(shí)間后會(huì)產(chǎn)生耐藥性，因此針對(duì)ROS1突變的新藥物研發(fā)已經(jīng)迫在眉睫。

       ALK-ROS1抑制劑

       在ROS1賽道分得一杯羹

       ROS1與ALK并稱兩大“鉆石”突變，這兩者高度同源，在ATP結(jié)合區(qū)序列有高達(dá)77%的相似度，而存在的大多數(shù)差異則發(fā)生在保守區(qū)域，所以這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可同時(shí)抑制ROS1陽性細(xì)胞株增殖及對(duì)ROS1陽性肺癌患者有效的原因。

       由于ALK的發(fā)現(xiàn)及開發(fā)均早于ROS1，所以大多數(shù)相關(guān)上市藥物大都先以ALK的身份用于臨床，而其對(duì)ROS1的療效則是在開發(fā)過程中慢慢才發(fā)現(xiàn)的。

       克唑替尼在臨床上最 先使用于ALK突變的NSCLC。后來的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：對(duì)于ROS1陽性NSCLC患者，克唑替尼無論在客觀緩解率、無進(jìn)展生存期、總生存期還是持續(xù)緩解時(shí)間上都展現(xiàn)出不俗的療效。FDA在2016年批準(zhǔn)克唑替尼用于ROS1突變的NSCLC，也是首次獲批上市的ROS1-TKI。

       但克唑替尼也有不足：難以穿透血腦屏障，顱內(nèi)療效有限。

       由輝瑞和基石藥業(yè)共同研發(fā)的洛拉替尼是針對(duì)ALK及ROS1的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），能夠很好的透過血腦屏障。洛拉替尼已于今年7月正式登錄中國，獲批的適應(yīng)癥為ALK突變的NSCLC。

       臨床前研究顯示，洛拉替尼也能夠很好地抑制ROS1及常見耐藥突變。正在進(jìn)行的Ι/Ⅱ期臨床期臨床研究部分結(jié)果初步表明，洛拉替尼對(duì)ROS1陽性NSCLC患者顯示出了很好的整體性和顱內(nèi)活性。目前其針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性NSCLC的關(guān)鍵Ⅱ期臨床研究已經(jīng)在國內(nèi)啟動(dòng)。

       國內(nèi)藥企中，眾多藥企圍繞ALK-ROS1靶點(diǎn)展開了激烈的角逐。正大天晴的TQ-B3101目前處于領(lǐng)先位置，已于今年6月向NMPA提出上市申請(qǐng)，用于治療ROS1陽性NSCLC。試驗(yàn)表明，在提高整體緩解率的基礎(chǔ)上，TQ-B3101能夠很好的透過血腦屏障，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者控制情況非常好。

       齊魯?shù)囊留敯⒖艘彩且豢罡哌x擇性的ALK-ROS1抑制劑，已經(jīng)于2021年7月向NMPA遞交了上市申請(qǐng)，不過申報(bào)的適應(yīng)癥為ALK突變的NSCLC治療，其針對(duì)ROS1陽性NSCLC的Ⅱ期臨床研究還在進(jìn)行中，目前已經(jīng)取得積極結(jié)果。

       目前國內(nèi)布局ALK/ROSI靶點(diǎn)的藥企還有復(fù)創(chuàng)醫(yī)藥的復(fù)瑞替尼、新竹醫(yī)藥的XZP-3621、亞盛醫(yī)藥的APG-2449和澤璟醫(yī)藥的奧卡替尼等，大都處于Ι期臨床階段，適應(yīng)癥普遍集中在ALK/ROS1陽性的NSCLC上。

       NTRK-ROS1抑制劑

       為ROS1賽道再添一把火

       NTRK是近年來一個(gè)非?；馃岬陌悬c(diǎn)。NTRK即神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶，TRK激酶與細(xì)胞增殖、分化、代謝、凋亡等密切相關(guān)，NTRK基因融合是多種實(shí)體瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因素。

       由于ROS1和TRK結(jié)構(gòu)相似，多個(gè)已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個(gè)整體，是眾多藥企和科研院所選擇的熱門研發(fā)方向。

       羅氏的恩曲替尼，是國內(nèi)唯一獲批針對(duì)ROS1陽性NSCLC的NTRK /ROS1靶向藥，目前恩曲替尼已經(jīng)在NTRK 和ROS1靶點(diǎn)上各斬獲了一個(gè)適應(yīng)癥。

       在國內(nèi)市場(chǎng)，一場(chǎng)圍繞NTRK/ALK/ROS1抑制劑的沒有硝煙的爭(zhēng)奪戰(zhàn)已經(jīng)打響。

       他雷替尼（Taletrectinib）是一款在研的新一代ROS1和 NTRK高選擇性、強(qiáng)效TKI，可穿越血腦屏障。它最初由第一三共開發(fā)，葆元醫(yī)藥于2018年12月獲得了該藥全球獨(dú)家權(quán)益。2021年6月，信達(dá)生物獲得與葆元醫(yī)藥在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）共同開發(fā)和商業(yè)化該藥的權(quán)益。今年2月，他雷替尼被CDE納入突破性治療品種，用于治療ROS1陽性NSCLC。

       臨床前研究結(jié)果顯示：他雷替尼對(duì)于ROS1 G2032R和L2026M突變敏感，而且同時(shí)具有較好的入腦性，具有治療克唑替尼耐藥患者的潛力。目前他雷替尼用于ROS1融合非小細(xì)胞肺癌患者的多中心2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       瑞波替尼（Repotrectinib）是Turning Point研發(fā)的一款靶向于ROS1/NTRK TKI。今年5月10日，Turning Point宣布瑞波替尼獲得FDA授予的第三個(gè)突破性治療認(rèn)證，被授予用于治療ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的患者，這些患者之前曾接受過一種ROS1靶點(diǎn)抑制劑治療且未接受過鉑類化療。

       2020年7月，再鼎醫(yī)藥與Turning Point 達(dá)成授權(quán)許可協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將獲得瑞波替尼在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。再鼎通過與Turning Point合作獲得瑞波替尼這個(gè)明星產(chǎn)品，可以快速切入ROS1靶點(diǎn)賽道。今年6月3日，BMS宣布計(jì)劃耗資41億美元收購美股上市公司Turning Point醫(yī)療，也獲得一張寶貴的ROS1靶點(diǎn)“門票”。

       令人興奮的是，瑞波替尼Ι/Ⅱ期臨床TRIDENT-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在經(jīng)TKI治療且已確定ROS1 G2032R突變的患者中，瑞波替尼的cORR依然能夠達(dá)到59%，而且在應(yīng)答的患者在EXP-2, 3, 4隊(duì)列中均被觀察到。這也就意味著瑞波替尼對(duì)G2032R的療效可能與前序治療線數(shù)無關(guān)。

       高選擇性ROS1抑制劑

       給ROS1賽道指明一條路

       ROS1抑制劑大都為非選擇性藥物，而真正的ROS1選擇性藥物，目前尚未有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，因此高選擇性ROS1抑制劑的研發(fā)任重而道遠(yuǎn)。下面介紹一款十分有潛力的高選擇性ROS1抑制劑——NVL-520。

       腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療公司Nuvalent研發(fā)的NVL-520是一種強(qiáng)效、高選擇性的新一代小分子ROS1抑制劑，不僅可以克服ROS1耐藥突變，而且具備高血腦屏障穿透能力，同時(shí)因其ROS1靶點(diǎn)對(duì)NTRK的選擇性非常高，避免了抑制NTRK帶來的中樞神經(jīng)毒 性。

       初期數(shù)據(jù)表明，NVL-520對(duì)ROS1耐藥突變具有較強(qiáng)的活性，包括常見的耐藥突變ROS1 G2032R ，且安全性良好。

       結(jié)語

       坦率而言，目前的ROS1靶點(diǎn)市場(chǎng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到最終的天花板。

       受耐藥性和專一性等因素影響，ROS1靶向藥的應(yīng)用范圍被大幅縮減，這也導(dǎo)致目前藥物的市場(chǎng)規(guī)模并不能代表最終的天花板。如果潛力逐步釋放，那么ROS1靶點(diǎn)市場(chǎng)可能會(huì)出現(xiàn)數(shù)倍的增長(zhǎng)。

       雖然ROS1市場(chǎng)水漲船高，但競(jìng)爭(zhēng)也愈發(fā)激烈。后面參賽的藥企需要更加重視差異化創(chuàng)新，在克服耐藥突變、選擇專一性、血腦屏障穿透性和低毒 性等多方面下足功夫，方能從ROS1 賽道突圍成功。